Среда, 04 Июнь 2014 07:08

УДК 616.523:618.1-08

Л.В. ПОСИСЕЕВА

Российский университет дружбы народов, г. Москва

Генитальный герпес: возможности интерферонотерапии

Представленная работа посвящена одной из важных проблем акушерства и гинекологии — генитальной герпесвирусной инфекции. В статье рассмотрены возможности интерферонотерапии генитального герпеса, в том числе комбинированным препаратом интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный + ацикловир + лидокаин, мазь для местного и наружного применения, что доказывается достаточно высокой лечебной эффективностью.

Ключевые слова: генитальный герпес, лечение, интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный + ацикловир + лидокаин.

 

 

L.V. POSISEEVA

Peoples’ Friendship University of Russia, Moscow

Genital herpes: possibilities of an interferon therapy

This work is devoted to one of important problems of obstetrics and gynecology — a genital herpes virus infection. In the article possibilities of an interferon therapy of genital herpes, including the combined preparation interferon alpha-2b human recombinant + an acyclovir + lidocaine, ointment for local and external application are considered. All of this is proved by rather high medical efficiency.

Key words: genital herpes, treatment, alpha-2b human recombinant + acyclovir + lidocaine.

 

Контактное лицо:

 

Посисеева Любовь Валентиновна

доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии

Российского университета дружбы народов

117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6, тел. +7-905-105-29-29,

e-mail: lvposiseeva@mail.ru

 

Contact:

Posiseeva L.V.

D. Med. Sc., Professor of the Obstetrics and Gynecology Department

of Peoples’ Friendship University of Russia

6 Miklukho-Maklaya St., Moscow, Russian Federation, 117198, tel. +7-905-105-29-29,

e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

 

Инфекция, обусловленная вирусом простого герпеса (ВПГ), занимает одно из ведущих мест в развитии патологии у человека. Вирусемия у женщин во время беременности может явиться причиной гибели плода. Герпесвирусы вызывают до 30% спонтанных абортов на ранних сроках беременности и свыше 50% поздних выкидышей, занимают второе место после вируса краснухи по тератогенности [3]. Именно будущая мать является основным источником инфекции у плода и новорожденного [4, 13]. При внутриутробном инфицировании плода мертворождаемость колеблется от 14,9 до 16,8%, а ранняя неонатальная заболеваемость — от 5,3 до 27,4% [5]. Большую роль играет генитальный герпес и в распространении ВИЧ-инфекции среди групп высокого риска ИППП [17]. Обоснованным патогенетическим подходом к лечению герпетической инфекции является сочетание этиотропной и иммунной терапии. Этиотропные средства нарушают репликацию и воспроизведение ВПГ, тем самым останавливают его накопление в организме. Иммунная терапия снижает вирусную нагрузку, предотвращает диссеминацию возбудителя и, оказывая прямое противовирусное действие, уничтожает активные формы инфекции.

В настоящее время для лечения вирусных инфекций во всем мире используют препараты интерферонов (ИФН): природные и генно-инженерные, способные оказывать универсальное противовирусное действие. Система ИФН играет одну из центральных ролей в иммунорегуляции, включает механизмы врожденного и адаптивного иммунного ответа, является первой линией защиты от вирусных и других внутриклеточных инфекций, участвует в поддержании гомеостаза организма. ИФН обладают целым рядом биологических свойств, в т.ч. противовирусным действием с подавлением синтеза вирусной РНК и белков оболочки вируса, иммуномодулирующим эффектом с усилением фагоцитарной активности макрофагов и цитотоксичности естественных киллеров, индукцией эндогенных цитокинов [10, 11, 13, 15, 18]. При применении рекомбинантных ИФН как лекарственных препаратов воспроизводятся биологические эффекты эндогенных цитокинов, поэтому они являются средствами патогенетической терапии иммунозаместительного типа действия [16]. За счет активации всей цитокиновой сети лекарственные препараты этого типа способствуют также общей стимуляции иммунитета [2]. Учитывая безопасность, высокую степень очистки (до 98%), генно-инженерные интерфероны находят все более широкое применение в клинической практике. Накопленный опыт свидетельствует о возможности повышения их эффективности путем создания новых комбинированных лекарственных форм для местного применения. Это позволяет лекарственным средствам, относящимся к различным фармакологическим группам, оказывать более выраженный терапевтический эффект при меньших дозировках и уменьшать при этом свое побочное действие. Обоснованность включения местных противовирусных средств в комплексную терапию обострений герпетического процесса определяется доказанным в ряде исследований снижением местного иммунитета [8, 9, 13].

Результаты клинических исследований препаратов интерферона альфа-2b для наружного применения (Виферон-мазь и Виферон-гель) свидетельствуют об их хорошей переносимости и высокой терапевтической эффективности при рецидивирующем герпесе различной локализации у взрослых [6, 7].

Перспективной является комбинация интерферона с ацикловиром и лидокаином, нашедшая отражение в отечественном препарате «Герпферон®», мазь для местного и наружного применения, производства ЗАО «Фирн М», Россия [8]. В 1 г мази «Герпферон®» содержится 20 000 ME/г интерферона альфа-2b человеческого рекомбинантного, 30 мг ацикловира и 10 мг лидокаина. Мазь «Герпферон®», благодаря комбинации составляющих ее средств, обладает противовирусным, противовоспалительным, иммуномодулирующим и обезболивающим действием, разрешена для применения в медицинской практике в качестве противогерпетического средства (регистрационное удостоверение Минздрава РФ № 003324/01 от 12.04.2004). Применяется при первичных и рецидивирующих герпетических поражениях кожи и слизистых оболочек, генитальном герпесе и опоясывающем герпесе. При проведении доклинических исследований доказано, что препарат «Герпферон®» безопасен, относится к практически нетоксичным, относительно безвредным веществам, не оказывает местнораздражающего действия, терапевтически высокоэффективен [1].

Проведенные в Институте инженерной иммунологии Минздрава РФ доклинические испытания на лабораторных животных и на культурах клеток показали отсутствие симптомов острой и хронической токсичности, местнораздражающего действия, а также высокую лечебную эффективность препарата на модели экспериментального герпеса [1, 5, 6].

По данным имеющегося в научно-исследовательском центре биотехнологической компании «Фирн М» отчета о клиническом исследовании, проведенном в 2003 году на базе Нижегородской ГМА (главный исследователь — заведующий кафедрой общей и клинической фармакологии, д.м.н., профессор В.Б. Кузин), также доказаны безопасность и хорошая переносимость препарата, о чем свидетельствовало отсутствие случаев нежелательных явлений. В исследовании приняло участие 120 человек в возрасте от 18 до 60 лет включительно с герпетической инфекцией (Herpes Simplex 1, 2 типа), в том числе 20 с диагнозом генитального герпеса. Методом рандомизации больные с генитальным герпесом разделены на основную (опытную) и контрольную группы. В опытной группе применялся препарат «Герпферон®», мазь для местного и наружного применения, в контрольной — «Ацикловир®», мазь для наружного применения 5% (производство — «Акрихин», Россия). Препараты назначались не позднее 2-х суток с момента начала заболевания. Препараты наносили на пораженные участки кожи и слизистых оболочек 5 раз в сутки с интервалом 3-4 часа на протяжении 5 дней. Средний возраст больных в опытной группе составил 38,38±1,99 лет, в контрольной группе — 30,43±4,10 лет. По степени тяжести заболевания пациенты распределились следующим образом: опытная группа — легкая степень — 46,15% и средняя — у 53,85%, контрольная группа — 28,57 и 71,43% соответственно. Среднее число рецидивов составило 7,75±1,22 в опытной группе и 3,5±0,81 в контрольной. При этом средняя кратность рецидивов в год и средняя продолжительность рецидива были больше в опытной группе, чем в контрольной (3,25±0,41 и 1,25±0,41; 8,5±2,44 и 6,5±0,81 соответственно). Состояние фоновых заболеваний не имело достоверных отличий (в опытной группе имелись у 7,69%, в контрольной группе — отсутствовали у всех). Герпетическая сыпь имела локализацию на половом члене в опытной группе у 53,85%, в контрольной — у 57,14% (p>0,05). Общее состояние пациентов обеих групп до начала терапии было снижено значительно за счет значительной частоты состояния средней тяжести: у 69,23% пациентов опытной группы и у 71,43% — контрольной. Это отмечено за счет наличия в 100% случаев в обеих группах таких симптомов, как боль, жар, жжение и зуд, напряжение или зуд кожи (слизистой), припухлость, покраснение в месте поражения, а также за счет высокой частоты симптомов интоксикации (недомогание — 84,62 и 85,71%, озноб — 46,15 и 71,43%, головная боль — 53,86 и 57,14%, мышечная боль — 76,92 и 57,14%, повышение температуры тела — 53,86 и 85,71% соответственно). Обращает внимание достоверное различие динамики течения заболевания в процессе лечения в группах сравнения. В опытной группе частота состояния средней тяжести на вторые сутки терапии была достоверно меньше, чем до начала терапии, в контрольной группе — не изменилась. Статистически значимое снижение частоты по сравнению с началом терапии в контрольной группе отмечено на 3-и сутки, но величина показателя была в 2 раза выше, чем в опытной группе (4,39 против 7,69%). Начиная с 4-го дня в обеих группах состояние было удовлетворительным у всех пациентов. В группах сравнения имелись статистически значимые различия за счет меньших средних сроков купирования клинических симптомов и симптомов интоксикации в опытной группе, чем в контрольной. Так, симптом «боль в месте высыпаний» в опытной группе исчез в среднем на 2,31±0,17 день, в контрольной — на 3,14±0,3 день, «жар в месте высыпаний» — 2,15±0,17 и 3,14±0,3 день, «жжение и зуд» — на 2,38±0,26 день и на 3,0±0,30 день, «напряжение или зуд кожи» — на 2,31±0,26 и на 3,57±0,15 день соответственно.

Характеризуя особенность герпетической сыпи, следует отметить, что положительные результаты регистрировались на пятые сутки после применения препаратов в обеих группах сравнения. Однако в опытной группе имелись более выраженные положительные изменения: если в контрольной группе на пятые сутки еще регистрировались очаги локального поражения у одного больного с многокамерным элементом, в котором было мутное содержимое, что свидетельствовало об активности процесса, у одного больного было также отмечено наличие мелких эрозий, а процесс заживления был отмечен у 71,43% больных, то в опытной группе заживление происходило у 100% пациентов и очагов поражения зарегистрировано не было. В целом в опытной группе выздоровление наблюдалось у 84,62%, улучшение — у 15,38% пациентов, в контрольной — у 28,5 и 71,43% соответственно. При этом в опытной группе выздоровление наблюдалось на 5-е сутки у 85% пациентов, в контрольной — у 29% (р<0,05). Достоверно сокращение сроков негативной симптоматики в опытной группе по сравнению с контрольной группой. Нежелательных явлений не было выявлено ни у одного больного, что свидетельствовало о безопасности препарата «Герпферон®», мазь для местного и наружного применения.

Многолетний опыт применения препарата «Герпферон®», мазь для местного и наружного применения, подтвердил лечебную эффективность и безопасность использования его в терапии первичных и рецидивирующих герпетических поражений кожи и слизистых оболочек, лечении генитального герпеса, опоясывающего герпеса [1, 5, 6, 10]. Так, например, изучены результаты лечения генитального герпеса (отчет о наблюдательном исследовании результатов лечения герпетических дерматозов в медицинских учреждениях г. Омска в период с марта 2012 г. по декабрь 2013 г., кафедра дерматовенерологии и косметологии ГБОУ ВПО ОмГМА Минздрава России, заведующий — д.м.н., профессор В.А. Охлопков). Обобщен опыт лечения 40 пациентов с герпесвирусной инфекцией в возрасте от 24 до 50 лет (32±6,1 года), в том числе с генитальным рецидивирующим герпесом 11 пациентов. У 92,5% больных наблюдалась вторая стадия патологического процесса, которая характеризовалась наличием сгруппированных везикул на отечном, гиперемированном основании. Очаги герпетического поражения имели локальный характер размером от 0,5×0,5 до 3×3 см. У всех больных в обследованной группе наблюдалось по одному очагу герпетической инфекции. Больные с рецидивирующим генитальным герпесом в стадии обострения, легкой или средней степени тяжести получали комбинированное лечение, включающее лекарственный препарат, содержащий в качестве действующего вещества валацикловир — внутрь по 500 мг 2 раза в день в течение 3-5 дней и препарат «Герпферон®» на пораженные участки кожи и слизистых оболочек тонким слоем 4-5 раз в сутки в течение 5-10 дней, до исчез­новения клинических признаков заболевания. На 3-й день лечения в 100% случаев отмечалось улучшение (положительная динамика патологического процесса): уменьшение отека тканей в очаге вирусного поражения, прекращение экссудации, отсутствие новых высыпаний. Субъективно больные отмечали значительное уменьшение болезненности, зуда и жжения в области очага герпетического поражения. На 5-й день лечения у всех больных наблюдалось дальнейшее улучшение (нарастание положительной динамики клинической симптоматики), которое в очаге герпетического поражения клинически проявлялось шелушением и сохранением серозно-геморрагических корочек. У больных отсутствовали субъективные ощущения в области очага герпетического воспаления. На 7-й день лечения в 82% случаев (n=9) имело место клиническое выздоровление: полный регресс высыпаний с явлениями едва заметной пигментации. На 10-й день лечения в 100% случаев наблюдалось клиническое выздоровление. В процессе лечения не наблюдалось случаев повторного появления герпетической сыпи, присоединения вторичной инфекции, а также не было зарегистрировано случаев нежелательных явлений.

Таким образом, результаты клинических исследований подтверждают возможность применения топических интерферонов альфа-2b рекомбинантных человеческих в лечении генитального герпеса, а достижение благоприятного соотношения риск/польза за счет высокой лечебной эффективности и отсутствия нежелательных явлений делает препарат «Герпферон®», мазь для местного и наружного применения, весьма перспективным для применения в практике у больных данного профиля.

 

Литература

1. Васильева Т.П. Герпферон в лечении герпетической инфекции: экспериментальные и клинические исследования / Т.П. Васильева, Л.В. Посисеева, Е.В. Филькина, А.С. Чумаков // Практическая медицина. — № 1-4 (73). — 2013. — С. 169-172.

2. Козлов В.К. Цитокинотерапия: патогенетическая направленность при инфекционных заболеваниях и клиническая эффективность: руководство для врачей. — СПб: Альтер эго, 2010. — 148 с.

3. Кудашов Н.И. Некоторые вопросы диагностики и лечения герпесвирусной инфекции у новорожденных / Н.И. Кудашов, Г.Т. Сухих, И.В. Орловская, О.Е. Озерова, Л.З. Файзуллин // Земский врач. — 2011. — № 5. — С. 9-12.

4. Кудашов Н.И. О клинике и диагностике герпетических повреждений мозга у новорожденных детей / Н.И. Кудашов, И.В. Орловская // Ж. Нейродиагностика и высокие медицинские технологии. — 2006. — № 2. — С. 43-46.

5. Макаров О.В. Современные представления о внутриутробной инфекции / О.В. Макаров, И.В. Бахарева, А.Н. Таранец //Акушерство и гинекология. — 2004. — № 1. — С. 10-13.

6. Малиновская В.В. Новые лекарственные формы Виферона (человеческий рекомбинантный интерферон альфа-2b) для наружного применения / В.В. Малиновская, В.В. Парфенов, З.С. Макарова и др. // Медицинский журнал Фарматека. — 2004. — № 7. — С. 48-50.

7. Климова Р.Р. Влияние иммунотерапии на частоту обнаружения маркеров вирусных инфекций у беременных с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом / Р.Р. Климова, Н.В. Зароченцева, С.В. Новикова и др. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2012. — Т. 11, № 1. — С. 25-31.

8. Кузин В.Б. Изучение клинической эффективности мази для местного применения Герпферон / В.Б. Кузин, Н.В. Карсакова, Л.В. Ловцова и др. // Оппортунистические инфекции: проблемы и перспективы. Выпуск 2. — Омск: Полиграфический центр, 2005. — С. 142-147.

9. Кузин В.Б. Результаты использования мази герпферон при лечении простого герпеса / В.Б. Кузин, А.П. Ребров, П.Я. Гапонюк, О.Ю. Катикова // Клиническая дерматология и венерология. — 2009. — № 6. — С. 96-101.

10. Основы медицинской иммунологии / под ред. А. Рабсон., А Ройт, П. Делвз. — М.: Мир, 2006. — С. 259.

11. Телетаева Г.М. Цитокины и противоопухолевый иммунитет // Практическая онкология. — 2007. — Т. 8, № 4. — С. 211-218.

12. Васильева Т.П. К вопросу о клиническом опыте использования у больных герпесвирусными инфекциями комбинированного препарата интерферон альфа-2b+ацикловир+лидокаин, мазь для местного и наружного применения / Т.П. Васильева, А.С. Чумаков, В.А. Охлопков, Е.Ю. Зубарева // Дневник казанской медицинской школы. — № 1 (IV). — 2014. — С. 109-112.

13. Brown L.A. Genital Herpes Complicating Pregnancy / L.A. Brown, C. Gardeella, A. Wald et al. // Obstet. Gynecol. — 2005. — 106. — P. 845-856.

14. Ben X. Wang Interferon: Current Status and Future Prospects in Cancer Therapy / Ben X. Wang, Ramtin Rahbar, Eleanor N. Fish // Journal of Interferon & Cytokine Research. — July, 2011. — 31 (7). — P. 545-552.

15. David R. Strayer Recombinant and Natural Human Interferons: Analysis of the Incidence and Clinical Impact of Neutralizing Antibodies / David R. Strayer, William A. Carter // Journal of Interferon & Cytokine Research. — March, 2012. — № 32 (3). — P. 95-102.

16. Leo G.J. De Leede Novel Controlled-Release Lemna-Derived IFN-α2b (Locteron): Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Tolerability in a Phase I Clinical Trial / Leo G.J. De Leede, John E. Humphries, Anne C. Bechet, Ewoud J. Van Hoogdalem, Ruud Verrijk, David G. Spencer // Journal of Interferon & Cytokine Research. — February, 2008. — 28 (2). — P. 113-122.

17. Saidi H., Kapiga et al. The Role of Herpes Simplex Virus Type 2 and Other Genital Infections in the Acquisition of HIV-1 among High-Risk Women in Northern Tanzania // The Journal of Infectious Diseases . — 2007. — 195. — P. 1260–9.

 

18. Santak G. Native human interferon-α is a strong inductor of endogenous cytokines involved in the suppression of procollagen type I / G. Santak, M. Santak, D. Forčić // Biomed. Pharmacother. — 2013, Sep. — 67 (7). — P. 665-8.

Прочитано 617 раз