Среда, 21 Декабрь 2016 09:32

Цилнидипин (CILNIDIPINE) – блокатор кальциевых каналов L- и N-типа

Автор 
Оцените материал
(1 Голосовать)

УДК: 616.1+ 615.038

Трухан Д.И., Сайфутдинов Р.Г.

ГБОУ ВПО «Омский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. 644099, Сибирский федеральный округ, Омская область, г. Омск, ул. Ленина, 12.

ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России, 420073, г. Казань, ул. Муштари, 11.

 

Цилнидипин (CILNIDIPINE) – блокатор кальциевых каналов L- и N-типа

 

Резюме: Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов широко используются для леченияартериальной гипертензии и ишемической болезни сердца благодаря  их высокой селективности по отношению к Ca2+ каналам L-типа. Однако их применение ограничивается рядом не- желательных эффектов обусловленных специфическим распределением Ca2+ каналов L-типа, и, прежде всего, ак- тивацией симпатической нервной системы. В представ- ленномобзорепроведенанализклиническихиэксперимен- тальныхисследованийпроизводного1,4-дигидропиридина цилнидипина, являющегося единственным в настоящее время блокатором Ca2+ каналов L-типа иN-типа.

Ключевые слова: блокаторы кальциевых каналов, цилнидипин

 

Контактное лицо:

 

Трухан Дмитрий Иванович

Профессор кафедры внутренних болезней и поликлинической терапии ГБОУ ВПО «Омский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения России, доктор медицинских наук, доцент. 644043, г. Омск, ул. Ленина, 12, Омский государственный медицинский университет, кафедра внутренних болезней и поликлинической терапии.

Телефон: 3812 – 74 – 44 – 27. Эл. адрес: dmitry_trukhan@mail.ru

 

Trukhan D.I., Saifutdinov R.G.

State Budget Educational Institution of Higher Professional Education “Omsk State Medical University” of the Ministry of Health of the Russian Federation. 12 Lenina street, Omsk, Russian Federation.

Kazan State Medical Academy for Postdegree Education. 11 Mushtary St., Kazan, Russian Federation, 420012

 

Cilnidipine - calcium channelblockersofL-and N-type

 

Abstract: Dihydropyridine calcium channel blockers are widely used for the treatment of arterial hypertension and coronary heart disease due to their high selectivity for Ca2+ L-type channels. However, their use is limited by a number of adverse effects caused by the specific distribution Ca2+ L-type channels, and, above all, activation of the sympathetic nervous system. This review analyzes the clinical and experimental studies of 1,4-dihydropyridine derivatives cilnidipine, is the only currently Ca2+ channel blocker of L-type and N-type.

Key words: calcium channel blockers, Cilnidipine

 

Contact person:

 

Trukhan Dmitry I.

MD, PhD, professor of the Chair of internal diseases and polyclinic therapy, State educational state-funded institution of higher professional education «Omsk State Medical University» Ministry for Public Health of the Russian Federation. 644043, 12 Lenin st., Omsk. Telephone: 3812-74-44-27.

E-mail:  Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

 

Блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция) — являются гетерогенной группой лекарственных средств, объединяемых одним общим свойством - конкурентным антагонизмом в отношении потенциал-зависимых кальциевых каналов клеточных мембран, но различающихся по ряду свойств: по фармакокинетике, влиянии на частоту сердечных сокращений (ЧСС), тканевой селективности и др. [2, 4]. Ионы кальция (Са2+) играют важную роль в регуляции различных процессов жизнедеятельности организма. Проникая в клетки, они активируют биоэнергетические процессы, обеспечивающие реализацию физиологических функций клеток (превращение АТФ в цАМФ, фосфорилирование белков и  др.). В повышенной концентрации (при ишемии, гипоксии и других патологических  состояниях)  они  могут чрезмерно увеличивать потребность тканей в кислороде, усиливать процессы клеточного метаболизма, что может приводить к различным деструктивным изменениям [2,4].

 

Трансмембранный перенос ионов кальция осуществляется через специальные кальциевые каналы. Каналы для ионов Са2+ достаточно разнообразны и сложны. В настоящее время выделяют несколько их типов (L, TN, P/Q, R),   обладающих разными свойствами (например, проводимость, длительность открытия) и имеющих разную тканевую локализацию. К наиболее изученным относятся Са2+-каналы L-типа (long-lаstinglarge-capacitance, от англ. long-lаsting- долгоживущий, large- большой; имеется в виду проводимость канала) медленно активируются при деполяризации клеточной мембраны и обусловливают медленный вход ионов Са2+ в клетку и формирование медленного кальциевого потенциала, на- пример в кардиомиоцитах. Каналы L-типа локализованы в кардиомиоцитах, в клетках проводящей системы сердца (синоаурикулярном и AVузлах), гладкомышечных клетках артериальных сосудов, бронхов, матки, мочеточников, желчного пузыря, ЖКТ, в клетках скелетных мышц, тромбоцитах.

Другие типы Са2+-каналы активно изучаются. Особый интерес представляют Са2+ каналы N-типа (от англ. neuron, neuronal– связано с преимущественным распределением каналов) обнаружены в нейронах. Са2+-каналы N-типа активируются при переходе от очень отрицательных значений мембранного потенциала к сильной деполяризации и регулируют секрецию нейромедиаторов. Ток ионов Са2+ через них в пресинаптических окончаниях ингибируется норадреналином через альфа-адренорецепторы.

В 1996 году Т.Toyo-Okaи W.G.Nayler[89] была предложена классификация блокаторов кальциевых каналов (БКК), в которой была отображена эволюция создания этих лекарственных препаратов, их химическая структура и фармакокинетика (табл. 1).

Основной механизм действия БКК заключается в торможении процесса проникновения ионов кальция из экстрацеллюлярного пространства в мышечные клетки сердца и сосудов через медленные кальциевые каналы L-типа. Снижая концентрацию ионов Ca2+ в кардиомиоцитах и клетках гладкой мускулатуры сосудов, они расширяют коронарные и периферические артерии и артериолы, оказывают выраженное сосудорасширяющее действие. БКК оказывают выраженное сосудорасширяющее действие и обладают следующими эффектами: антиангинальный/антиишемический, антигипертензивный, органопротективный (кардиопротективный, нефропротективный), антиатерогенный, антиаритмический, снижение давления в легочной артерии и расширение бронхов (характерно для дигидропиридиновых БКК), снижение агрегации тромбоцитов [3, 4].

С практической точки зрения (в зависимости от влияния на тонус симпатической  нервной  системы  и частоту сердечных сокращений), антагонисты кальция делят на две подгруппы: 1) рефлекторно увеличивающие частоту сердечных сокращений (производные дигидропиридина); 2) рефлекторно уменьшающие частоту сердечных сокращений (фенилалкиламины и бензотиазепины) - по действию во многом сходны с бета-адреноблокаторами.

Дигидропиридины широко используются для лечения артериальной гипертензии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС) благодаря их высокой селективности по отношению к Ca2+ каналам L-типа. Однако их применение ограничивается рядом нежелательных эффектов обусловленных специфическим распределением Ca2+ каналов L-типа и, в первую очередь, активацией симпатической нервной системы. В наибольшей степени нежелательная активация симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем отмечается при использовании нифедипина, а последующие поколения дигидропиридиновых БКК характеризуются последовательной минимизацией этого эффекта [66, 93].

В этой связи представляется интересным и перспективным пре- паратом следующий дигидропиридиновый БКК - цилнидипин (Cilnidipine) по химической структуре являющийся производным 1,4-дигидропиридина: 2-меток- сиэтил (E)-3-фенил-2-пропен-1-ил (+/-) - 1,4-дигидро-2,6-диметил-4- (3- нитрофенил) пиридин-3,5- дикарбоновой кислоты (рис.).

Цилнидипин (Cilnidipine), разработанный 2-я японскими компаниями Fuji Viscera Pharmaceutical Company и Ajinomoto, используется в медицинской практике с 1995 года. Препарат отсутствует на фармацевтических рынках Российской Федерации и США, но широко при- меняется в Японии, где представлен оригинальным препаратом и несколькими генериками, а также в Китае, Индии, Южной Корее и некоторых европейских странах. Цилнидипин выпускается в таблетках 5, 10 и 20 мг для однократного приема в сутки и используется в лечении пациентов с АГ и ИБС.

Цилнидипин наряду с традиционной для дигидропиридиновых БКК трех поколений блокадой Ca2+ кана- лов L-типа, блокирует и Ca2+ каналы N-тип [92]. И в настоящее время является единственным БКК, блокирующим Ca2+ каналы L-типа и N-типа [16, 29, 77].

Блокада Ca2+ каналов N-типа позволяет цилнидипину непосредственно ингибировать нейромедиаторы симпатической нервной системы и существенно уменьшать рефлекторную   симпатическую  активацию, развивающуюся в ответ на блокаду Ca2+ каналов L-типа. Повышенная активация симпатической нервной системы (СНС) вносит свой вклад в патологические процессы, лежащие в основе сердечно-сосудистых, почечных и метаболических заболеваний, соответственно блокада Ca2+ каналов N-типа может быть полезным дополнением к лечению этих заболеваний [23, 44].

Известно, что антигипертензивный эффект БКК связан с периферической вазодилатацией, при этом снижается  общее  периферическое сопротивление (ОПСС), понижается артериальное давление (АД), повышается приток крови к жизненно важным органам - сердцу, головному мозгу, почкам. Антигипертензивный эффект сочетается с умеренным диуретическим и натрийуретическим действием, что приводит к дополнительному снижению ОПСС и объема циркулирующей крови (ОЦК). Цилнидипин в многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях зарекомендовал себя в качестве эффективного  и безопасного препарата для лечения АГ [2-7, 9-16, 18, 20-21, 23, 25,26, 29-31, 36-39, 41,42, 44, 45, 47-53,55-58, 60-62, 64, 65, 67, 69-75, 78-80,82, 84-88, 90, 91, 94, 97].

 

В сравнительных  исследованиях  с   амлодипином,   являющимся в настоящее время «эталонным» дигидропиридиновым БКК [76], цилнидипин продемонстрировал аналогичное антигипертензивное действие [6, 7, 9, 10, 11, 14, 18, 26,38, 39, 41, 50, 55, 57, 65, 70, 74,    87,88, 91]. Вместе с тем, цилнидипин по сравнению с амлодипином приводит к меньшей активации симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем на фоне снижения АД [11, 41] и изометрических упражнений [38]. Частота пульса при использовании цилнидипина была достоверно реже, чем при терапии амлодипином [26].

 

Применение цилнипидина сопровождается более выраженным нефропротективным эффектом по сравнению с амлодипином: значительным снижением микроальбуминурии и протеинурии у пациентов с АГ [9, 55, 74], АГ и сахарным диабетом (СД) 2 типа [50], АГ и хронической болезнью почек (ХБП) [6, 18, 39, 91]. Снижение микроальбуминурии и протеинурии на фоне терапии цилнидипином по сравнению с амлодипином сопровождалось значимым снижением уровней креатинина, альдостерона [6], мочевой кислоты [91], повышением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [50]. В сочетании с блокаторами ренин-ангиотензин- альдостероновой системы (РААС) цилнидипин уменьшает протеинурию более значительно, чем сочетание амлодипина с блокаторами РААС [9, 18, 55].

Цилнидипин превосходит амлодипин в улучшении эластических свойств артерий, что подтверждается достоверным снижением показателей жесткости артерий по сравнению с исходным [57, 65]. В ответ на прессорный холодовой стресс цилнидипин ослабляет активацию функции тромбоцитов [88]. Отеки нижних конечностей на фоне терапии цилнидипином встречаются значительно реже(р<0,05), чем при использовании амлодипина [7], что обусловлено наличием сбалансированной вазодилатации [62]. В другом исследовании [71] замена амлодипина на цилнидипин привела к полному разрешению амлодипин- индуцированных отеков во всех случаях без ухудшения течения АГ или появления тахикардии, что позволяет рассматривать цилнидипин в качестве препарата выбора для пациентов с амлодипин-индуцированными отеками.

Перевод с других БКК на цилнидипин не приводил к изменению АД, но сопровождался  снижением концентраций катехоламинов в крови и концентрации альдостерона в моче и плазме, а также значительным снижением мозгового натрийуретического пептида (МНУП) и микроальбуминурии у больных АГ и СД 2 типа [85]. В многоцентровом перекрестном исследовании CLEARED был отмечен выраженный антиальбуминурический эффект цилнидипина по сравнению с другими БКК L-типа у больных СД 2 типа [20]. В другом сравнительном исследовании показано, что цилнидипин является более эффективным в снижении альбуминурии, чем БКК азелнидипин у пациентов с АГ и СД 2 типа [5]. У пациентов с СД 2 типа по сравнению с БКК нилвадипином цилнидипин значительно снижает содержание в моче норадренали- на, допамина и С-пептида [83].

Цилнидипин по сравнению с нифедипином [56] существенно снижает эффект «белого халата» у больных АГ, минимальное воздействие на симпатическую нервную систему и частоту пульса отмечается и в сравнении с ретардирован- ной формой нифедипина [52] и ни- солдипином [51].

У больных ХБП протеинурия может быть уменьшена за счет перехода от БКК L-типа на цилнидипин, что сопровождается улучшением функции почек [22]. В другом исследовании у больных АГ и ХБП индекс массы левого желудочка (ИММЛЖ) был значительно снижен в  группе цилнидипина по сравнению с другими БКК L-типа [31]. Более выраженное снижение ИММЛЖ при терапии цилнидипином было отмечено и в сравнительном исследовании с ингибитором АПФ квинаприлом [69]. Цилнидипин и другой ингибитор АПФ беназеприл одинаково и эффективно уменьшали АД и альбуминурию у пациентов с АГ и гипертонической нефропатией [67]. В целом ряде экспериментальных и клинических исследований продемонстрировано эффективное и безопасное сочетание цилнидипина с ингибиторами АПФ и блокаторами ангиотензина II(БРА) [9, 12, 14,18, 32, 45, 55, 58, 60, 73]. У  пациентов с СД 2 типа добавление цилнидипина к эналаприлу обеспечивает аддитивный эффект в снижении микроальбуминурии по сравнению с монотерапией эналаприлом [73]. В экспериментальных исследованиях совместное применение цилнидипина и валсартана обеспечивает синергичный терапевтический эффект [12, 60], превосходящий комбинацию амлодипина и валсартана. Эффективное взаимодействие цилнидипина и валсартана подтверждается и клиническими исследованиями [14, 32, 45, 58]. Наиболее значимым результатом действия комбинации «цилнидипин + валсартан» является потенцирование нефропротективного эффекта у пациентов с патологией почек при АГ и СД 2 типа [14, 32].

 

Антигипертензивный         эффект цилнидипина сопровождается эффективным подавлением рефлекторной активности СНС и РААС [11, 44], отсутствием неблагоприятного воздействие на частоту сердечного ритма и частоту пульса у пациентов с АГ [30]. Применение цилнидипина сопровождается улучшением эластических свойств артерий [57, 65], в том числе и у пожилых пациентов [80].

Цилнидипин может оказывать ингибирующее действие на стресс- индуцированную  АГ  у  пациентов  с АГ и умеренными когнитивными нарушениями [34]. К дополнительным клиническим преимуществам цилнидипина относится ингибирование прессорной реакции, вызванной острым холодовым стрессом [53], что особенно актуально для пациентов, проживающих в холодных климатических зонах.

В ряде исследований отмечен благоприятный эффект цилнидипина на утреннюю гипертензию и гипертензию «белого халата» [15, 33, 37, 48, 56, 62, 97]. Этот эффект особенно наглядно был продемонстрирован в исследовании ACHIEVE- ONE, в котором участвовали 2319 пациентов с АГ [33]. Так, у пациентов с частотой пульса ≥85 ударов в минуту, применение цилнидипина приводило к снижению утреннего систолического АД на 20,2 мм рт.ст., что сопровождалось урежением пульса на 9,7 ударов в минуту.

Нефропротективный эффект БКК обусловлен устранением вазоконстрикции  почечных  сосудов  и  повышением почечного кровотока. Кроме того, БКК увеличивают скорость клубочковой фильтрации. Увеличивается натрийурез, дополняющий антигипертензивное действие. Традиционный нефропротективный эффект, характерный для БКК L-типа дополняется блокадой цилнидипином Са2+-каналов N-типа [24]. На основании гистологических оценок, Са2+-каналы N-типа присутствуют в периферических нервных окончаниях, иннервирующих как афферентные, так и эфферентные артериолы. Цилнидипин блокирует Са2+-каналы N-типа и тем самым препятствует сужению почечных артериол, вызванных повышенной активностью СНС, тем самым снижая внутриклубочковое давление [24].

В сравнительном экспериментальном исследовании было показано, что нифедипин, снижая АД, расширяет афферентные артериолы и не оказывает существенного влияния на эфферентные артериолы. А  применение  цилнидипи-  на при снижении АД, в результате дополнительной блокады Са2+- каналов N-типа расширяет афферентные и эфферентные артериолы почечного клубочка [40].

В эксперименте было показано, что Са2+-каналы N-типа способствуют развитию фиброза почек, и таким образом их блокада может быть полезным терапевтическим подходом для профилактики фиброза почек [54]. Еще в одном экспериментальном исследовании отмечен выраженный ренопротективный эффект цилнидипина при пурамицин-индуцированном нефрозе у крыс [81].

Нефропротективный эффект цилнидипина описан в большом числе клинических исследований у пациентов с АГ [9, 41, 55, 67, 74, 90],    АГ и СД 2 типа [5, 20, 50, 73, 86], АГ и ХБП [6, 9, 18, 22, 39, 76, 91]. Как уже было отмечено выше, цилнидипин обладает более выраженным нефропротективным эффектом по сравнению с амлодипином (и другими БКК L-типа) как при монотерапии, так и в комбинации с блокаторами РААС.

 

Кардиопротективный эффект БКК связан с тем, что вызываемая ими вазодилатация приводит к снижению ОПСС и АД и, соответственно,  к уменьшению постнагрузки, что уменьшает работу сердца и потребность миокарда в кислороде и может приводить к регрессу гипертрофии миокарда левого желудочка и улучшению диастолической функции миокарда.

В эксперименте показано, что цилнидипин   ослабляет   фиброз  и диастолическую дисфункцию левого желудочка (ЛЖ), а также концентрическую гипертрофию ЛЖ в большей степени, чем амлодипин [82]. В другом экспериментальном исследовании показано, что долгосрочная блокада Са2+-каналов L / N-типа цилнидипином уменьшает процессы ремоделирования в гипертрофированном миокарде, которое вызывает удлинение интервала Q-T [78]. В ряде клинических исследований отмечено улучшение диастолической [42, 49, 79] и систо-лической [31, 47, 69] функции ЛЖ на фоне терапии цилнидипином у пациентов с АГ. 

Антиаритмический эффект. Антагонисты кальция дигидропиридиновой природы антиаритмической активностью не обладают. В эксперименте у кроликов: описано антиаритмическое действие цилнидипина, которое  может быть связано с ослаблением активности СНС [59].

Нейропротективный  эффект. У пациентов с цереброваскулярной патологией среди блокаторов кальциевых   каналов   цилнидипин может быть более благоприятным, чем другие БКК [61, 64]. В экспериментальном исследовании показано, что омега-конотоксин (блокатор Са2+-каналов N-типа) уменьшает размер инфаркта мозга и тормозит гибель нейронов в гиппокампе СА1 [28]. Результаты другого эксперимента позволили авторам предполагать, что нейропротекторное действие цилнидипина связано с активацией пути PI3K(фосфатидилинозитол-3-киназа) [46, 75]. PI3K активирует белки нескольких функциональных классов. Следующая за этими событиями каскадная реакция передачи сигнала обеспечивает контроль клеточного роста, пролиферации, выживания, подвижности и морфологии [98]. Соответствующее нейропротективное действие цилнидипина против гипоксии, опосредованное активацией PI3K, может помочь предотвратить развитие ишемического инсульта и снизить повреждение нейронов, вызванное ишемическим инсультом [35, 75].

 

В сравнительном исследовании цилнидипина и лозартана были показано, что оба препарата улучшают мозговой кровоток у больных с АГ после ишемического инсульта, несмотря на снижение АД [25]. Высокие дозы цилнидипина (20 мг) наряду с ингибирующим эффектом на СНС, могут повышать активность парасимпатической нервной системы у больных АГ [36].

В экспериментальном исследовании  у  крыс  показано,  цилнидипин может быть полезным в качестве терапевтического средства при заболеваниях сетчатки, таких как глаукома и центральной ретинальной окклюзии сосуда, которые вызывают гибель нейронов [68]. В сравнительном эксперименте было продемонстрировано, что нифедипин дозозависимо расширяет артериолы, в то время как цилнидипин расширяет не только артериолы,  но и венулы, блокируя Са2+-каналы N-типа [43].

Антиангинальный/антиишемический эффект БКК обусловлен как прямым действием на миокард и коронарные сосуды, так и влиянием на периферическую гемодинамику. Блокируя поступление ионов Са2+ в кардиомиоциты, БКК снижают механическую работу сердца и уменьшают потребление кислорода миокардом. Расширение периферических артерий вызывает снижение периферического    сопротивления и АД (снижение постнагрузки), что приводит к уменьшению напряжения стенки миокарда и потребности миокарда в кислороде. В исследовании, проведенном на внутренних грудных артериях человека, полученных из тканей пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование отмечен двойной механизм антиангинального действия цилнидипина: 1) блокада кальциевых каналов 2) увеличение продукции оксида азота посредством повышения эндотелиальной синтазы оксида азота [17].

К числу дополнительных полезных для пациентов с ИБС эффектов цилнидипина следует отметить способность устранять дисбаланс системы фибринолиза [84], ослаблять активацию  функции   тромбоцитов в ответ на прессорный холодовой стресс [88], оказывать благотворное влияние на липидный профиль [8].

СНС активируется как компенсаторный механизм при хронической сердечной недостаточности (ХСН). Однако чрезмерная активация СНС может быть причиной декомпенсации ХСН. Цилнидипин, подавляя активность СНС посредством блокады Са2+ каналов N-типа, может быть полезным в лечении пациентов с ХСН [94]. В эксперименте продемонстрировано, что блокада Ca2+-каналов N-типа является по- тенциально полезным подходом к предотвращению внезапной смерти у пациентов с сердечной недостаточностью [63, 96].

Необходимо отметить метаболическую нейтральность цилнидипина. Препарат успешно применяется у пациентов с АГ и СД 2 типа как в виде монотерапии, так и в комбинации с блокаторами РААС  [5, 19,  20, 32, 50, 73, 83, 85, 86, 95]. Нефропротективный эффект цилнидипина у пациентов с СД 2 типа более выражен, чем у БКК L-типа [5, 19, 20,  50, 83, 85, 86]. Кроме этого отмечено, что цилнидипин улучшает чувствительность тканей к инсулину [95].

На фоне терапии цилнидипином отмечается снижение концентрации альдостерона в моче и плазме  крови  [12,  13,  85] содержания в моче норадреналина,  допамина и С-пептида [83], снижение уровня мочевой кислоты в крови [21, 91]. В эксперименте у крыс с удаленными яичниками, в группе цилнидипина по сравнению с группой амлодипина была выше минеральная плотность костной ткани и отмечено снижение в моче маркера распада коллагена – дезоксипиридинолина [72].

 

Таким  образом, цилнидипин является уникальным антагонистом кальция, блокирующим Ca2+- каналы L- и N-типа, и обладающим выраженными органопротективными свойствами. Блокада Ca2+- каналов N-типа является новой терапевтической мишенью при лечении сердечно-сосудистых заболеваний [92]. Уникальные свойства цилнидипина позволяют рассматривать его в качестве дигидропиридинового БКК четвертого поколения [16, 29, 77].


 

Литература


1.  АроновД.М.Значениеамлодипина(Норваска)вкардиологии//Карди- осоматика.- 2014.-№ 2.-С.15-23

2.  Задионченко В.С. Применение блокаторов кальциевых каналов упаци- ентовссердечно-сосудистойпатологией:фокуснадилтиазем/Задионченко В.С., Шехян Г.Г., Ялымов А.А. и др. // ConsiliumMedicum. - 2015.-№5.- С.54-62.

3.  ОстроумоваО.Д.Антагонистыкальция:современныеаспектыпримене- ния в кардиологии / Остроумова О.Д., Гусева Т.Ф. // Справочник поликлини- ческого врача. -2008.- №3.- С.20-23.

4.ЧазоваИ.Е.Блокаторыкальциевыхканалов:более50летнастражездоровья

/ Чазова И.Е., Жернакова Ю.В. // Системные гипертензии. - 2015. -№ 2.-С. 49-56.

5.  AbeH.Comparisonofeffectsofcilnidipineandazelnidipineonbloodpressure, heartrateandalbuminuriaintype2diabeticswithhypertension:Apilotstudy/Abe H., Mita T., Yamamoto R. et al. // J Diabetes Investig. -2013.-Vol.4(2).-Р.202-205.

6.   Abe M. L/N-type calcium channel blocker cilnidipine reduces plasma aldosterone, albuminuria, and urinary liver-type fatty acid binding protein in patients with chronic kidney disease / Abe M., Maruyama N., Suzuki H. et al. // HeartVessels.-2013.-Vol.4.-Р.480-489.

7.   Adake P. Comparison of amlodipine with cilnidipine on antihypertensive efficacy and incidence of pedal edema in mild to moderate hypertensive individuals: A prospective study / Adake P., Somashekar H.S., Mohammed P.K. et al.//JAdvPharmTechnolRes.-2015.-Vol.6.-Р.81-85.

8.   Ahaneku J.E. Effects of cilnidipine on lipids, lipoproteins and fibrinolytic systeminhypertensivepatients/AhanekuJ.E.,SakataK.,UranolT.etal.//Drugs ExpClinRes.-2000.-Vol.4.-Р.119-123.

9.    Ando K. L-/N-type calcium channel blockers and proteinuria // Curr HypertensRev.-2013.-Vol.9(3).-Р.210-218.

10.  AritomiS.AdditiveeffectsofcilnidipineandangiotensinIIreceptorblocker in preventing the progression of diabetic nephropathy in diabetic spontaneously hypertensive rats / Aritomi S., Niinuma K., Ogawa T. et al. // Clin Exp Nephrol.- 2013.-Vol.1.-Р.41-50.

11.   Aritomi S. Comparison of the cardioprotective and renoprotective effects of the L/N-type calcium channel blocker, cilnidipine, in adriamycin-treated spontaneously-hypertensive rats / Aritomi S., Harada E., Sugino K. et al. // Clin ExpPharmacolPhysiol.-2015.-Vol.4.-Р.344-352.

12.AritomiS.EffectsofanN-typecalciumantagonistonangiotensinII-reninfeedback

/ Aritomi S., Niinuma K., Ogawa T. et al. // Am J Nephrol. -2011.-Vol. 2.-Р.168-175.

13.  AritomiS.L/N-typecalciumchannelblockersuppressesreflexaldosterone production induced by antihypertensive action / Aritomi S., Konda T., Yoshimura M.//HeartVessels.-2012.-Vol.4.-Р.419-423.

14.   Aritomi S. The N-type and L-type calcium channel blocker cilnidipine suppresses renal injury in Dahl rats fed a high-salt diet / Aritomi S., Koganei H., WagatsumaH.etal.//HeartVessels.-2010.-Vol.6.-Р.549-555.

15.AshizawaN.Bedtimeadministrationofcilnidipinecontrolsmorninghypertension/ AshizawaN.,SetoS.,ShibataY.,Yano  K.//IntHeartJ.-2007.-Vol.5.-Р.597-603.

16.   Chandra K.S. The fourth-generation Calcium channel blocker: cilnidipine / Chandra K.S., Ramesh G. // Indian Heart J. -2013. - Vol. 6. - Р.691-695.

17.   Fan L. Dual actions of cilnidipine in human internal thoracic artery: inhibition of calcium channels and enhancement of endothelial nitric oxide synthase/FanL.,YangQ.,XiaoX.Q.etal.//JThoracCardiovascSurg.-2011.-Vol. 4.-Р.1063-1069.

18.  Fujita T. Antiproteinuric effect of the calcium channel blocker cilnidipine added to renin-angiotensin inhibition in hypertensive patients with chronic renal disease / Fujita T., AndoK.,NishimuraH.etal.//KidneyInt.-2007.-Vol. 12.-Р. 1543-1549.

19.  FujisawaT.RenoprotectiveeffectofN-typeCachannelblockadeindiabetic nephropathy / Fujisawa T., Ikegami H., Noso S. et al // J Diabetes Complications.- 2007.- Vol. 4.- Р.252-257.

20.  FukumotoS.AntialbuminuricadvantageofcilnidipinecomparedwithL-type calcium channel blockers in type 2 diabetic patients with normoalbuminuria and microalbuminuria / Fukumoto S., Ishimura E., Motoyama K. et al. // DiabetesRes ClinPract. – 2012.-Vol.1.-Р.91-98.

21.   Hamada T. Effects of cilnidipine on serum uric acid level and urinary nitrogen monoxide excretion in patients with hypertension / Hamada T., Yamada K., Mizuta E. et al. // Clin Exp Hypertens. -2012.- Vol. 7. - Р.470-473.

22.    Hatta T. Switching to an L/N-type calcium channel blocker shows renoprotective effects in patients with chronic kidney disease: the Kyoto CilnidipineStudy/Hatta T., TakedaK.,ShiotsuY.etal.//JIntMedRes.-2012.-Vol. 4.-Р.1417-1428.

23.   Hirooka Y. Calcium antagonists: current and future applications based on newevidence.Calciumchannelblockersandautonomicnervoussystem/Hirooka Y., Sunagawa K. // Clin Calcium.-2010.- Vol. 1.-Р.32-37.

24.  Homma K. Renalmicrocirculationandcalciumchannelsubtypes/ Homma K., Hayashi K., Yamaguchi S. et al. // Curr Hypertens Rev.- 2013.- Vol.3.-Р.182-186.

25.    Hong K.S. Effect of cilnidipine vs losartan on cerebral blood flow in hypertensive patients with a history of ischemic stroke: a randomized controlled trial/HongK.S.,KangD.W.,BaeH.Jetal.//ActaNeurolScand.-2010.-Vol.1.-Р.51-57.

26.   Hoshide S. Comparison of the effects of cilnidipine and amlodipine on ambulatory blood pressure / Hoshide S., Kario K., Ishikawa J. et al. // Hypertens Res.- 2005.- Vol.12.- Р.1003-1008.

27.    Ito K. Clinical usefulness of a dual L/N-type Ca2+ channel blocker, cilnidipine, in patients with chronic heart failure: assessment with 123I-MIBG myocardial scintigraphy / Ito K., Sugihara H., Nishikawa S. et al. // Kaku Iga ku.- 2003.-Vol.4.-Р.421-430.

28.   Ito Y. Calcium antagonists: current and future applications based on new evidence. Neuroprotective effect of calcium antagonists/ Y. Ito, N. Araki // Clin Calcium.- 2010.- Vol. 1.-Р.83-88.

29.   Iyer R.P. A two-for-one bargain: using cilnidipine to treat hypertension and its comorbidities / Iyer R.P., Lindsey M.L., Chilton R.J. // J ClinHypertens (Greenwich).-2013.-Vol.7.-Р.455-457.

30.  KaiT.EffectsofadualL/N-typecalciumchannelblockercilnidipineonblood pressure, pulse rate, and autonomic functions in patients with mild to moderate hypertension/KaiT.,Kuzumoto Y. //ClinExpHypertens.-2009.-Vol.7.-Р.595-604.

31.   Kanaoka T. L/N-type calcium channel blocker cilnidipine added to renin- angiotensininhibitionimprovesambulatorybloodpressureprofileandsuppresses cardiac hypertrophy in hypertension with chronic kidney disease / Kanaoka T., TamuraK.,WakuiH.etal.//IntJMolSci.-2013.-Vol.14(8).-Р.16866-16881.

32.  Katayama K. Comparison between valsartan and valsartan plus cilnidipine in type II diabetics with normo- and microalbuminuria / Katayama K., Nomura S., Ishikawa H. et al. // Kidney Int. – 2006.- Vol. 1.-Р.151-156.

33.   Kario K. The effects of the L/N-type calcium channel blocker (cilnidipine) on sympathetic hyperactive morning hypertension: results from ACHIEVE-ONE / Kario K., Ando S., Kido H.et al. // J Clin Hypertens (Greenwich).- 2013.-Vol.15(2).- Р.133-142.

34.  KawashimaY.Stress-inducedbloodpressureelevationinsubjectswithmild cognitiveimpairment:effectsofthedual-typecalciumchannelblocker,cilnidipine

/KawashimaY.,AkishitaM.,HasegawaH.etal.//GeriatrGerontolInt.-2008.-Vol. 4.-Р.278-283.

35.   Kim S. Role of the phosphatidylinositol 3-kinase and extracellular signal- regulated kinase pathways in the neuroprotective effects of cilnidipine against hypoxiainaprimarycultureofcorticalneurons/KimS.,LeeK.Y.,KohS.H.etal.// NeurochemInt.-2012.-Vol.7.-Р.1172-1182.

36.   Kishi T. Cilnidipine inhibits the sympathetic nerve activity and improves baroreflexsensitivityinpatientswithhypertension/Kishi T., HirookaY.,KonnoS., Sunagawa K. // Clin Exp Hypertens. -2009.- Vol. 3.-Р.241-249.

37.  Kitahara Y. Effect of morning and bedtime dosing with cilnidipine on blood pressure, heart rate, and sympathetic nervous activity in essential hypertensive patients / Kitahara Y., Saito F., Akao M. et al. // J Cardiovasc Pharmacol.- 2004.- Vol. 1.-Р.68-73.

38.  Koike Y. Cilnidipine but not amlodipine suppresses sympathetic activation elicited by isometric exercise in hypertensive patients / Koike Y., Kawabe T., Nishihara K.et al. // Clin Exp Hypertens. – 2015.- Vol. 7.-Р.531-535.

39.   Kojima S. Comparison between cilnidipine and amlodipine besilate with respect to proteinuria in hypertensive patients with renal diseases / Kojima S., Shida M., Yokoyama  H. // Hypertens Res.- 2004.- Vol. 6.-Р.379-385.

40.    Konno Y. Vasodilatory effect of cilnidipine, an L-type and N-type calcium channel blocker, on rat kidney glomerular arterioles / Konno Y., Kimura K. // Int HeartJ.-2008.-Vol.6.-Р.723-732.

41.   Konoshita T.  A new-generation N/L-type calcium channel blocker leads   to less activation of the renin-angiotensin system compared with conventional   L type calcium channel blocker / Konoshita T., Makino Y., Kimura T. et al. // J Hypertens.- 2010.-Vol. 10.-Р.2156-2160.

42.  KosakaT.CardioprotectiveeffectofanL/N-typecalciumchannelblockerin patientswithhypertensiveheartdisease/KosakaT.,NakagawaM.,IshidaM.etal.

// J Cardiol.- 2009.- Vol. 2. - Р. 262-272.

43.  KushiroT.DifferenteffectsofL-typeandL+N-typecalciumchannelblockers on hamster cheek pouch venules / Kushiro T., Watanabe N., Takahashi A. et al. // JCardiovascPharmacol.–2004.-Vol.6.-Р.672-675.

44.  KuwaharaK.Theorgan-protectiveeffectofN-typeCa(2+)channelblockade

/ Kuwahara K., Kimura  T.// Pharmacol Ther.- 2015.- Vol. 1.- Р. 1-7.

45.   Lee J. Evaluation of the pharmacokinetic and pharmacodynamic drug interactions between cilnidipine and valsartan, in healthy volunteers / Lee J., Lee H., Jang K.et al. // Drug Des Devel Ther.- 2014.-Vol.8.-Р.1781-1788.

46.Lee Y.J. Cilnidipine mediates a neuroprotective effect by scavenging free radicals and activating the phosphatidylinositol 3-kinase pathway / Lee Y.J., Park K.H., Park H.H. et al. // J Neurochem. - 2009. - Vol. 1. -Р.90-100.

47.MaZ.Y.Cilnidipineimprovesleft-ventricularmidwallfunctionindependently of blood pressure changes in Chinese patients with hypertension / Ma Z.Y., Li L., ZюZhongX.etal.//JCardiovascPharmacol.-2007.-Vol.1.-Р.33-38.

48.Mansour G. Cilnidipine in management of patients with uncontrolled hypertension and white-coat effect / Mansour G., Mansour J. // Curr Hypertens Rep.- 2007.- Vol. 6.-Р.489-490.

49.Masaki M. Long-term effects of L- and N-type calcium channel blocker on uricacidlevelsandleftatrialvolumeinhypertensivepatients/MasakiM.,Mano T.,EguchietA.etal.//HeartVessels.-2016.-Jan29.-Epubaheadofprint.

50.Masuda T. Beneficial effects of L- and N-type calcium channel blocker on glucoseandlipidmetabolismandrenalfunctioninpatientswithhypertensionand type II diabetes mellitus / Masuda T., Ogura M.N., Moriya T. et al. // Cardiovasc Ther.- 2011.-Vol.1.- Р.46-53.

51.Minami J. Comparison between cilnidipine and nisoldipine with respect to effects on blood pressure and heart rate in hypertensive patients/ Minami J., Ishimitsu T., Higashi T. et al. // Hypertens Res. -1998.- Vol.3.-Р.215-219.

52.Minami J. Comparison of 24-hour blood pressure, heart rate, and autonomic  nerve  activity  in  hypertensive  patients  treated  with  cilnidipine  or nifedipine retard / Minami J., Ishimitsu T., Kawano Y. et al. // J Cardiovasc Pharmacol. -1998.- Vol. 2.- Р.331-336.

53.MinamiJ.Effectsofcilnidipine,anoveldihydropyridinecalciumantagonist, on autonomic function, ambulatory blood pressure and heart rate in patients with essential hypertension/ Minami J., Kawano Yu., Makino Yu. et al. // Br J Clin Pharmacol. – 2000.-Vol. 6.- Р.615–620.

54.Mishima K. Involvement of N-type Ca(2+) channels in the fibrotic process of the kidney in rats / Mishima K., Maeshima A., Miya M. et al. // Am J Physiol Renal Physiol.- 2013.- Vol. 6.-Р. 665-673.

55.Miwa Y. Antiproteinuric effect of cilnidipine in hypertensive Japanese treated with renin-angiotensin-system inhibitors - a multicenter, open, randomized trial using 24-hour urine collection / Miwa Y., Tsuchihashi T., Ohta Y. etal.//ClinExpHypertens.-2010.-Vol.6,-Р.400-405.

56.Morimoto S. Reduction of white coat effect by cilnidipine in essential hypertension / Morimoto S., Takeda K., Oguni A. et al. // Am J Hypertens.-2001.- Vol. 10. - Р. 1053-1057.

57.MorimotoS.Renalandvascularprotectiveeffectsofcilnidipineinpatients with essential hypertension / Morimoto S., Yano Y., Maki K., Iwasaka T. // J Hypertens.- 2007.- Vol. 10.-Р. 2178-2183.

58.Nagahama S. The effect of combination therapy with an L/N-Type Ca(2+) channel blocker, cilnidipine, and an angiotensin II receptor blocker on the blood pressureandheartrateinJapanesehypertensivepatients:anobservationalstudy conducted in Japan / Nagahama S., Norimatsu T., Maki T. et al. // Hypertens Res.- 2007.- Vol. 9.-Р.815-822.

59.Nagai H. Cilnidipine, an N+L-type dihydropyridine Ca channel blocker, suppresses the occurrence of ischemia/reperfusion arrhythmia in a rabbitmodel of myocardial infarction / Nagai H., Minatoguchi S., Chen X.H. et al. // Hypertens Res.-2005.-Vol.4.-Р.361-368.

60.Nagasawa K. Comparative effects of valsartan in combination with cilnidipine or amlodipine on cardiac remodeling and diastolic dysfunction inDahl salt-sensitive rats / Nagasawa K., Takahashi K., Matsuura N. et al. // Hypertens Res.- 2015.- Vol. 1.-Р.39-47.

61.Nap A. The evaluation of the N-type channel blocking properties of cilnidipine and other voltage-dependent calcium antagonists / Nap A., Mathy M.J.,BaltJ.C.etal.//FundamClinPharmacol.-2004.-Vol.3.-Р.309-319.

62.Narita S. Effects of the L/N-type calcium channel antagonist cilnidipine  on morning blood pressure control and peripheral edema formation / Narita S., Yoshioka Y., Ide A. et al. // J Am Soc Hypertens. -2011.-Vol.5.-Р. 410-416.

63.Nattel S. N-type calcium channel blockade: a new approach to preventing sudden cardiac death? // Cardiovasc Res.- 2014.- Vol.1.-Р.1-2.

64.70. Nishioka R. Evaluation of the Differences in the Effects of Antihypertensive Drugs on Blood Pressure Variability by 24-Hour Ambulatory Blood Pressure Monitoring in Chronic Cerebrovascular Disease / Nishioka R., KinoshitaS.,ShiibashiM.etal.//JStrokeCerebrovascDis.-2015.-Vol. 8.-Р. 1848- 1854.

65.PathapatiR.M.AnOpenLabelParallelGroupStudytoAssesstheEffectsof Amlodipine and Cilnidipine on Pulse Wave Velocity and Augmentation Pressures inMildtoModerateEssentialHypertensivePatients/PathapatiR.M.,Rajashekar S.T., BuchinenietM.etal.//JClinDiagnRes.-2015.-Vol.11.-Р.13-16.

66.Purcell H. Third generation calcium antagonists // Blood Press.-1996.-Vol. 5.- Р.319.

67.Rose G.W. Cilnidipine is as effective as benazepril for control of blood pressure and proteinuria in hypertensive patients with benign    nephrosclerosis

/ Rose G.W., Kanno Y., Ikebukuro H. et al. // Hypertens Res.- 2001.- Vol. 4.- Р.377- 383.

68.Sakamoto K. Histological protection by cilnidipine, a dual L/N-type Ca(2+) channel blocker, against neurotoxicity induced by ischemia-reperfusion in rat retina / Sakamoto K., Kawakami T., Shimada M.et al. // Exp Eye Res.- 2009.- Vol. 5.-Р.974-982.

69.SakataK.Comparativeeffectofclinidipineandquinaprilonleftventricular mass in mild essential hypertension / Sakata K., Yoshida H., Tamekiyo H. et al. // DrugsExpClinRes.-2003.-Vol.3.-117-123.

70.Sakata K. Effects of amlodipine and cilnidipine on cardiac sympathetic nervous system and neurohormonal status in essential hypertension / Sakata K., ShirotaniM.,YoshidaH.etal.//Hypertension.-1999.-Vol.6.-Р.1447-1452.

71.Shetty R. Excellent tolerance to cilnidipine in hypertensives with amlodipine - induced edema / Shetty R., Vivek G., Naha  K. et al. // N Am J Med Sci.- 2013.- Vol. 5(1).- Р.47-50.

72.Shimizu H. Cilnidipine,  but  not  amlodipine,  ameliorates  osteoporosis in ovariectomized hypertensive rats through inhibition of the N-type calcium channel / Shimizu H., Nakagami H., Yasumasa N. et al. // Hypertens Res. – 2012.- Vol. 1.-Р.77-81.

73.Singh V.K. Reduction of microalbuminuria in type-2 diabetes mellitus with angiotensin-converting enzyme inhibitor alone and with cilnidipine / Singh V.K., MishraA.,GuptaK.K.etal.//IndianJNephrol.-2015.-Vol.6.-Р.334-339.

74.Soeki T. Renoprotective and antioxidant effects of cilnidipine in hypertensive patients / Soeki T., Kitani M., Kusunose K. et al. // Hypertens Res.- 2012.-Vol.11.-Р.1058-1062

75.Son J.W. Activation of the phosphatidylinositol 3-kinase pathway plays importantrolesinreductionofcerebralinfarctionbycilnidipin/Son J.W., ChoiH., Yoo A.etal.//JNeurochem.-2015.-Vol.1.-Р.186-193.

76.StaessenJ.A.Antiproteinuriceffectsofcilnidipine//KidneyInt.-2008.-Vol. 9.- Р.1095-1096.

77.Takahara A. Cilnidipine: a new generation Ca channel blocker with inhibitory  action  on  sympathetic  neurotransmitter  release  //CardiovascTher. -2009.- Vol. 2.- Р.124-139.

78.Takahara A. Long-term blockade of L/N-type Ca(2+) channels by cilnidipine ameliorates repolarization abnormality of the canine hypertrophied heart / Takahara A., Nakamura Y., Wagatsuma H. et al. // Br J Pharmacol.- 2009 Vol.158(5):1366-1374.

79.Takami T. Effects of calcium channel antagonists on left ventricular hypertrophy and diastolic function in patients with essential hypertension / Takami T., Shigematsu M. // Clin Exp Hypertens. – 2003.- Vol. 8.- Р.525-535.

80.TakamiT.Efficacyofvariousantihypertensiveagentsasevaluatedbyindices of vascular stiffness in elderly hypertensive patients / Takami T., Shigemasa M. // HypertensRes.-2003.-Vol.8.-Р.609-614.

81.Takashima K. Renoprotective effect of the L/N-type calcium channel antagonist cilnidipine on puromycinaminonucleoside-induced nephrosis in rats / TakashimaK.,NishiyamaC.,ArisakaN.etal.//Arzneimittelforschung.-2009.-Vol. 2.-Р.79-85.

82.Takatsu M. Comparison of the effects of cilnidipine and amlodipine on cardiac remodeling and diastolic dysfunction in Dahl salt-sensitive rats / Takatsu M.,HattoriT.,MuraseT.etal.//JHypertens.-2012.-Vol.9.-Р.1845-1855.

83.Takeda S. Cilnidipine, the N- and L-type calcium channel antagonist, reduced on 24-h urinary catecholamines and C-peptide in hypertensive non- insulin-dependent diabetes mellitus / Takeda S., Ueshiba H., Hattori Y., Irie M. // DiabetesResClinPract.–1999.-Vol.3.-Р.197-205.

84.Tan H.W. Effects of cilnidipine on fibrinolysis in chinese hypertensive patients/ Tan H.W., Li L., Zhang W. et al. // Clin Drug Investig.-2005.-Vol. 12.-777- 783.

85.Tanaka M. Effects of cilnidipine on sympathetic nerve activity and cardiorenal function in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus: association with BNP and aldosterone levels / Tanaka M., Sekioka R.,   Nishimura T. et al. // Diabetes Res ClinPract.- 2014. - Vol.3.-Р.504-510.

86.TanakaM.TheL/N-typecalciumchannelblocker,Cilnidipine,reducesheart rateandalbuminuriainpatientswithtype2diabetes//JIntMedRes.-2010.-Vol. 2.-Р.602-610.

87.Toba H. L/N-type calcium channel blocker cilnidipine ameliorates proteinuria and inhibits the renal renin-angiotensin-aldosterone system in deoxycorticosterone acetate-salt hypertensive rats / Toba H., Yoshida M., Tojo C. etal.//HypertensRes.-2011.-Vol.4.-Р.521-529.

88.Tomiyama H. Cilnidipine more highly attenuates cold pressor stress- inducedplateletactivationinhypertensionthandoesamlodipine/TomiyamaH., Kimura Y., Kuwabara Y. et al. // Hypertens Res.- 2001.- Vol. 6.- Р. 679-684.

89.Toyo-Oka T. Third generation calcium entry blockers / Toyo-Oka T., Nayler W.G. // Blood Press. - 1996. - Vol. 4. – Р.206-208.

90.TsuchihashiT.Anti-proteinuriceffectofanN-typecalciumchannelblocker, cilnidipine / Tsuchihashi T., Ueno M., Tominaga M. et al. // Clin Exp Hypertens. – 2005.-Vol.8.-Р.583-591.

91.Uchida S. Effects of the N/L-type calcium channel blocker cilnidipine on nephropathy and uric acid metabolism in hypertensive patients with chronic kidney disease (J-CIRCLE study) / Uchida S., Takahashi M., Sugawara M. et al. // J ClinHypertens(Greenwich).-2014.-Vol.10.-Р.746-753.

92.Uneyama H. Pharmacology of N-type Ca2+-channels distributed in cardiovascularsystem(Review)/UneyamaH.,TakaharaA.,WakamoriM.etal.// Int J Mol Med. -1999.- Vol. 5. - Р.455-466.

93.van Zwieten P.A. Third generation calcium antagonists: further developments / van Zwieten P.A., Mancia G. // Blood Press. -1996.- Vol. 6. – Р. 376-377.

94.Xu G. The efficacy and safety of cilnidipine on mild to moderate essential hypertension: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials in Chinese patients / Xu G., Wu H., Du B., Qin L.// Cardiovasc Hematol DisordDrugTargets.-2012.-Vol.1.–Р.56-62.

95.Yagi S. Effect of cilnidipine on insulin sensitivity in patients with essential hypertension / Yagi S., Goto S., Yamamoto T. et al. // Hypertens Res.- 2003.- Vol. 5.-Р.383-387.

96.Yamada Y. Inhibition of N-type Ca2+ channels ameliorates an imbalance  in cardiac autonomic nerve activity and prevents lethal arrhythmias in mice with heart failure / Yamada Y., Kinoshita H., Kuwahara K. et al. // Cardiovasc Res.- 2014.-Vol.1.-Р.183-193.

97.Yamagishi T. Beneficial effect of cilnidipine on morning hypertension and white-coateffectinpatientswithessentialhypertension/HypertensRes.-2006.- Vol. 5.-Р.339-344.

 

98.Zhao L. Class I PI3K in oncogenic cellular transformation / Zhao L., Vogt P.K.//Oncogene.–2008.-Vol.41.–Р.5486-5496.

Прочитано 562 раз