Среда, 11 Январь 2017 14:51

Интерферон-гамма (Ингарон): современные возможности терапии

Автор 
Оцените материал
(0 голосов)

УДК 616.9-097:615.37

Хрянин А.А., Решетников О.В.

ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» МЗ РФ. 630091, г. Новосибирск, ул. Красный Проспект, 52.

ФГБНУ «научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины». 630089, г. Новосибирск, ул.  Б.Богаткова, 175/1

РОО «Ассоциация акушеров – гинекологов и дерматовенерологов». 630004, г. Новосибирск, ул. Ленина, 55.

 

Интерферон-гамма (Ингарон): современные возможности терапии

 

Резюме. Обзор посвящен современному взгляду на Интерферон-гамма (Ингарон), который является уникальным препаратом с антивирусной, противоопухолевой и иммуномодулирующей активностью. Применение этого препарата открывает широкие перспективы для лече- ния больных с самой разнообразной патологией, включая пациентов с онкологическими и инфекционными заболеваниями.

Ключевые слова: иммуномодуляторы, интерферон-γ, Ингарон, опухоли, вирусные инфекции, иммунитет

 

 

 

Контактное лицо:

 

Хрянин Алексей Алексеевич

Доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» МЗ РФ. 630091, г. Новосибирск, ул. Красный Проспект, 52, 630091.Телефон: 8 (383) 222 – 32 – 04.

E-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

 

 

 

Khryanin A.A., Reshetnikov O.V.

Novosibirsk State Medical University. 630091, 52 Krasny Prospect str., Novosibirsk

Federal State Budgetary of Scientific Institution «Institution of Internal and Preventive Medicine». 630089, 175/1 B. Bogatkova str., Novosibirsk

Association of Obstetric Gynecologists and Dermatovenerologists. 630004, 55 Lenina str., Novosibirsk

 

Interferon-gamma (Ingaron): current treatment options

Abstract. The review is devoted to the modern view to the interferon-gamma (Ingaron), which is a unique drug with anti- viral,anti-tumorandimmunomodulatoryactivity.Theuseofthis product offers great promise for the treatment of patients with  a wide range of disorders, including patients with cancer and infectiousdiseases.

Keywords: immunomodulators, interferon-γ, Ingaron, tu- mors, viral infections, immune system

 

Contact person:

 

Khryanin Alexey Alekseevich

MD, Professor, Novosibirsk State Medical University; 630091, 52 Krasny Prospect str., Novosibirsk; Phone: 8 (383) 222-32-04. E-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

 

 


В 1957 г. английские вирусологи А. Айзекс и Ж. Линдеман обнаружили, что клетки, зараженные вирусом, вырабатывают особое вещество, угнетающее размножение как гомологичных, так и гетерологичных вирусов, которое они назвали интерфероном.

Интерфероны (ИФН) — общее название, под которым объединяют ряд белков со сходными свойствами, выделяемых клетками организма в ответ на вторжение вируса. Определяемый в качестве ИФН фактор должен быть белковой природы, обладать антивирусной активностью по отношению к разным вирусам (по крайней мере в гомологичных клетках), опосредованной клеточными метаболическими про- цессами, включающими синтез РНК и белка [19].

Система интерферонов является универсальным фактором как неспецифической   резистентности, так и иммунорегуляции; функциональная недостаточность и нарушение синтеза ИФН обусловливает патогенетическую основу большого числа процессов — воспаление, иммунопатологические реакции, репарацию. Активная выработка ИФН —  залог  устойчивости  организма  к возникновению инфекционных заболеваний или быстрой локали- зации очага инфекции в случае его возникновения [4]. ИФН относятся  к  видоспецифическим  цитокинам,представляя собой группу биологически активных белков и (или) гликопротеидов, синтезируемых клетками в процессе иммунной реакции в ответ на воздействие стимулирующих агентов. ИФН — важнейшие факторы естественного иммунитета, первая линия противоинфекционной защиты. Особое место ИФН занимают потому, что индукция их синтеза, прежде всего натуральными киллерами, клетками моноцитарного ряда, а также дендритными клетками, предшествует формированию специфических иммунных реакций, как это четко было показано при ряде вирусных инфекций. Подобно другим цитокинам, специфические  защитные  эффекты  иyтерфероны также реализуют через каскады проведения сигналов [1].

 

Интерфероны человека подразделяют на группы в зависимости от типа клеток, в которых они образуются: α, β и γ (Табл. 1). Все интерфероны обладают противовирусным, иммуномодулирующим, противоопухолевым и антипролиферативным эффектами [15].

 

Существует три типа интерферона: интерферон альфа (ИНФ-α), интерферон бета (ИНФ-β), интерферон гамма (ИНФ-γ). Функционирование системы ИФН складывается из строго следующих друг за другом этапов, представляющих своеобразную цепную реакцию организма в ответ на внедрение чужеродной информации. Схематично можно выделить четыре основных звена данной цепочки:

 

1.   Индукция или «включение» системы, приводящей к дерепрессии генов ИФН, транскрипции их информационных РНК с их последующей трансляцией.

 

2.    Продукция - синтез клетками ИФН α, β и γ-типов и секреция их в окружающую среду.

 

3.  Действие - защита окружающих клеток от чужеродной информации (вирусы, бактерии и т.д.) вновь образованными ИФН.

 

4.    Эффекты - описано более 300 эффектов ИФН. К наиболее важным для медицины относятся антивирусные, антимикробные, антипролиферативные (в том числе антитуморогенные) и радиопротективные [3].

В последние годы за рубежом и в нашей стране используется несколько иная классификация. Выделяют три типа эндогенного интерферона (ИФН). ИФН 1-го типа, включающий ИФН-α/β, продуцируемый ядросодержащими клетками, оказывает прямое противовирусное действие на репликацию вирусов в инфицированных клетках, предупреждает инфицирование     окружающих и,активируя каскад антивирусных сигнальных путей, включает естественный иммунитет, способствуя развитию адаптивного (приобретенного) иммунного  ответа.  ИФН  2-го  типа -    ИФН-γ, продуцируется различными субпопуляциями лимфоцитов, регулирует гомеостаз, обеспечивает функциональную эффективность специфического адаптивного (приобретенного) иммунитета. Недавно открытый 3-й тип – ИФН-лямбда (ИФН-λ) функционально тесно связан с ИФН 1-го типа [14].

В защите организма от инфекций участвуют интерфероны ИФН 1-го типа (ИФН-α), которые, как показали многочисленные исследования, обладают противовирусной и иммуномодулирующей активностью. Их противовирусная активность связана с экспрессией генов 2’–5’-олигоаденилатсинте- тазы, сАМР-зависимой протеинкиназы, Мх-белка и др. Белковые продукты этих генов определяют клеточную резистентность макроорганизма, ингибируя репликацию вируса и препятствуя его диссеминации. ИФН-α обладают также выраженным иммунорегуляторным действием, модулируя продукцию антител. Кроме того, ИФН-α повышают клеточную цитотоксичность Т-лимфоцитов и естественных киллеров, ингибируя пролиферативную их активность. ИФН-α способствуют преимущественной дифференцировке Т-хелперов в Th1- лимфоциты. Дендритные клетки (ДК) при вирусных и бактериальных инфекциях, так же как и плазмоцитоидные моноциты, продуцируют ИФН-α. Следовательно, противовирусная и антибактериальная защита зависит не только от активности макрофагального звена иммунитета, но и от активности ДК. Защита макрофагов и дендритных клеток  от вирусов предотвращает развитие фатального синдрома системного воспалительного ответа, характеризующегося высвобождением провоспалительных цитокинов (интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6, ИЛ-12,  ИФН-γ, ФНО-α). Цитокины регулируют не только продукцию ИФН-α/β, но и индуцируют «противовирусное состояние», которое характеризуется как подавлением вирусной репликации, так и усилением способности клеток лизировать инфицированные вирусом клетки [13, 18].

Если ИФН 1-го типа принимают непосредственное участие в защите от вирусов, то ИФН 2-го типа (ИФН-γ) в иммунной системе занимает более высокое иерархическое положение, влияя на процессы специфического и неспецифического клеточного иммунитета. ИФН-γ справедливо называют «иммунным интерфероном». Под влиянием ИФН-γ Т-лимфоциты с хелперной направленностью приобретают способность синтезировать, кроме ИФН-γ, ИЛ-2, ИЛ-12 и ряд других цитокинов, потенцирующих клеточный иммунитет (Th1-иммунный ответ). Активированный рецептор ИФН-γ взаимодействует с транскрипционным регуляторным фактором STAT-1 и двумя типами протеинкиназ, которые и фосфорилируют STAT-1, приводя его к димеризации, в такой форме он способен транспортироваться в клеточное ядро и связываться с регуляторными последовательностями генов, вовлеченных в клеточный ответ на данный стимул. Результатом активации этих генов является формирование клеточной защиты от вирусной инфекции, включением синтеза ИЛ- 12, важнейшего партнера ИФН-γ в противостоянии вирусным инфекциям [13, 18].

Спектр заболеваний, поддающихся лечению препаратами ИФН, условно можно разделить на 3 большие группы: вирусные инфекции, онкологические заболевания и другие виды патологии.  Наиболее  широко  ИФН   используются при вирусных инфекциях (табл. 2).

 

 

Основные направления применения интерферона-γ:

1.     Лечение хронического вирусного гепатита С, хронического вирусного гепатита В, ВИЧ/СПИД инфекции и туберкулеза легких в комплексной терапии.

2.     Профилактика инфекционных осложнений у больных с хронической гранулематозной болезнью.

3.   Лечение онкологических заболеваний в комплексной терапии в качестве иммуномодулятора, в том числе в комбинации с химиотерапией.

4.  Лечение генитальной герпесвирусной инфекции и опоясывающего лишая (herpes zoster) в монотерапии.

5.    Лечение урогенитального хламидиоза в комплексной терапии.

6.   Лечение гриппа в комплексе с интерфероном-α.

Не останавливаясь подробно на всех аспектах терапии ИФН-γ, отметим лишь последние важные факты. Хотя результаты монотерапии ИФН-γ вирусных гепатитов В и С оказались недостаточно эффективными,  этот  препарат  может иметь дополнительные преимущества. Недавнее исследование, проведенное Wu и др. показало, что у HBsAg позитивных пациентов со стадией 2-4 фиброза печени после 9 месяцев лечения ИФН-γ степень фиброза значительно уменьшалась в течение 4-6 лет наблюдения [20].

ИФН-γ был использован с положительным результатом в лечении связанных с ВИЧ оппортунистическими инфекциями как с, так и без высоко активной антиретровирусной терапии для восстановления иммунного ответа у ВИЧ- инфицированных пациентов [17]. Показаны предварительные обнадеживающие результаты лечения ИФН-γ аспергиллеза и криптококкового менингита [18].

Применение нового отечественного препарата ИФН-γ (Ингарон) открыло новые возможности профилактики и терапии гриппа и других ОРВИ. В результате испытаний, проведенных в НИИ гриппа, было показано, что ИФН-γ проявляет выраженную противовирусную активность в отношении различных штаммов вируса гриппа (в том числе и вирусов гриппа птиц и свиней). Учитывая тот факт, что вирусы гриппа могут подавлять продукцию ИФН 1-го типа, применение ИФН 2-го типа для профилактики и лечения гриппа человека является целесообразным. Была показана перспективность комбинированного использования двух основных классов ИФН (α и γ) при лечении гриппа. Клинические исследования показали, что комплексное применение этих препаратов ИФН при гриппе приводит к ослаблению тяжести течения инфекционного процесса, укорочению времени заболевания и предотвращает развитие тяжелых осложнений [4].

Отличительной особенностью рекомбинантных интерферонов является то, что они получены вне организма человека (продуцируются бактерией Escherichia coli, в ДНК которой встроен ген человеческого интерферона). Это значительно удешевляет производство и сводит к нулю вероятность передачи какой- либо инфекции от донора.

В настоящее время препараты на основе ИФН-γ производятся всего в трёх странах: США, Германии и России: в России ИФН-γ известен под названием Ингарон, в США имеет торговое название Actimmune, а в Великобритании - Immukin. В России препарат Ингарон зарегистрирован для лечения ряда инфекционных заболеваний, в частности он хорошо зарекомендовал себя в качестве третьего   препарата   при   лечении больных хроническим вирусным гепатитом С. Использование Ингарона позволило повысить эффективность противовирусной терапии и снизить частоту развития нежелательных явлений [15]. Главным преимуществом рекомбинантных интерферонов, в отличие от лейкоцитарных, в которых используется донорская кровь, является высокая безопасность в отношении возможности передачи вирусов человека при их использовании. На данный момент Ингарон является единственным препаратом на основе ИФН-γ в РФ и выпускается в двух лекарственных формах: интраназальной и инъекционной. Для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ применяется интраназальная форма в виде лиофилизата (порошка), после разведения которого водой для инъекций получаются капли в нос. Таким образом, противовирусный барьер создаётся непосредственно в месте внедрения инфекции – носоглотке и действие препарата начинается сразу после всасывания в слизистую носа, что позволяет максимально ускорить эффект от его применения. Отсутствие побочных действий способствует применению препарата людям пожилого возраста, а также людям с хроническими заболеваниями. Ингарон не вызывает лекарственного привыкания и может использоваться в качестве семейного препарата, за исключением беременных и детей в возрасте до 7 лет, поскольку на этих группах населения клинические испытания не проводились.

Ингарон-рекомбинантный ИФН-γ человека, состоит из 144 аминокислотных остатков, лишен первых трех из них: Cys-Tyr-Cys, замененных на Met. Молекулярная масса 16,9 кДа. Получен микробиологическим синтезом в рекомбинантном штамме Escherichia coli и очищен колоночной хроматографией. Удельная противовирусная активность на клетках (фибробласты человека), инфицированных вирусом везикулярного стоматита, составляет 2х107 ЕД на мг белка. ИФН-γ (иммунный интерферон) является важнейшим провоспалительным цитокином, продуцентами которого в организме человека являются естественные киллерные клетки, CD4 Thl клетки и CD8 цитотоксические супрессорные клетки. Рецепторы  к  интерферону γ имеют макрофаги, нейтрофилы, естественные киллерные клетки, цитотоксические Т-лимфоциты. ИФН-γ активирует эффекторные функции этих клеток, в частности  их микробоцидностъ, цитотоксичность, продукцию цитокинов, супероксидных и нитрооксидных радикалов, тем самым вызывая гибель внутриклеточных паразитов. ИФН-γ ингибирует В-клеточный ответ, ИЛ- 4, подавляет продукцию IgE и экспрессию CD23-антигена. Является индуктором апоптоза дифференцированных В-клеток, дающих начало аутореактивным клонам. Отменяет супрессивный эффект ИЛ-4 на ИЛ-2- зависимую пролиферацию и генерацию лимфокин-активированных киллеров. Активирует продукцию белков острой фазы воспаления, усиливает экспрессию генов С2 и  Скомпонентов  системы комплемента. В отличие от других интерферонов повышает экспрессию антигенов ГКГС как 1-го так и 2-го типов на разных клетках, причем индуцирует экспрессию этих молекул даже на тех клетках, которые не экспрессируют их конститутивно. Тем самым повышается эффективность презентации антигенов и способность их распознавания Т-лимфоцитами. ИФН-γ блокирует репликацию вирусных ДНК и РНК, синтез вирусных белков и сборку зрелых вирусных частиц. ИФН-γ оказывает цитотоксическое воздействие на вирусинфицированные клетки. ИФН-γ блокирует синтез ß-TGF, ответственного за развитие фиброза легких и печени. Получены  успешные  результаты включения Ингарона в терапию инфекций, передаваемых половым путем (ИППП). Недавнее исследование включило 45 пациентов в возрасте от 20-48 лет - 15 пациентов с диагнозом «Аногенитальная герпетическая инфекция» (1А и 1В под- группы) и 30 пациентов с диагнозом «Аногенитальные (венерические) бородавки» (2А и 2В подгруппы). Диагнозы были подтверждены методом полимеразной цепной реакции. Пациентам 1А подгруппы проводилась терапия препаратом Ингарон, пациентам 1В подгруппы - препаратом ацикловир; пациентам 2А подгруппы проводилась терапия препаратом Ингарон в комбинации с криодеструкцией; пациентам 2В подгруппы - криодеструкция аногенитальных бородавок. Наблюдение за пациентами с целью оценки эффективности и безопасности терапии продолжалось в течение 100-200 дней. В результате отсутствие рецидивов аногенитальной герпетической инфекции у больных, проводивших терапию препаратом Ингарон, зарегистрировано  в 85,7% наблюдений, препаратом ацикловир - в 87,5% наблюдений.  У больных с аногенитальными бородавками эффективность комбинированной терапии (Ингарон + криодеструкция)   достоверно  превышала таковую при использовании только криодеструкции: 93,3 и 53,3% соответственно. Серьезных нежелательных явлений  терапии,  а также клинически значимых изменений в общеклиническом и биохимическом анализах крови на фоне проводимой терапии не зарегистрировано. Автор заключает, что Ингарон обладает высоким профилем клинической эффективности и безопасности и может быть рекомендован в терапии вирусных инфекций, передаваемых половым путем, особенно у больных с рецидивирующим течением заболеваний [12]. Подобный положительный эффект Ингарона ранее был отмечен в терапии опоясывающего лишая, вызванного другим видом вируса герпеса [7].

В 2015 г. ИФН-γ (Ингарон) включен в Федеральные клинические рекомендации РОДВК по ведению больных аногенитальными бородавками и генитальным герпесом. При рецидивирующем течении этих заболеваний рекомендовано применение интерферона системного действия - интерферона гамма по 500000 МЕ 1 раз в сутки подкожно через день, на курс 5 инъекций [6].

25-летний опыт использования иммуномодуляторов в онкологии выявил ряд положительных сторон этого вида лечения. Показано, что ряд препаратов способствует быстрому восстановлению иммунологических и гематологических показателей после хирургической, химио- и радиотерапии, что позволяет раньше начинать следующие курсы лечения, а это в свою очередь повышает эффективность проводимой терапии.

ИФН-γ повышает экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости MHC I и II классов на поверхности опухолевых клеток как in vitro, так и in vivo, наличие которых на опухолевых клетках необходимо для развития специфического противоопухолевого иммунного ответа. ИФН-γ оказывает также прямое антипролиферативное действие на опухолевые клетки и индуцирует их апоптоз in vitro и in vivo. Противоопухолевое действие ИФН-γ связано также с его способностью активировать NK-клетки, цитотоксические Т-лимфоциты и макрофаги. По-видимому, противоопухолевое действие ИФН-γ об- условлено комбинацией его иммуномодулирующей активности, прямого антипролиферативного действия на опухолевые клетки и подавления ангиогенеза [5].

В лаборатории клинической иммунологии   опухолей   НИИ  клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН проведено изучение влияния терапии Ингароном в сочетании с химиотерапией на основные показатели иммунологической реактивности организма (субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови и цитотоксическую активность естественных киллеров (NK-клеток) больных меланомой, раком молочной железы и раком шейки матки на разных этапах лечения. Наиболее интересным оказалось влияние Ингарона на естественные киллеры. Независимо от количества этих клеток Ингарон увеличивал их цитотоксические потенции относительно опухолевых клеток [5].

Эффективность Ингарона подтверждают и другие авторы. На сегодняшний день наилучшие результаты при лечении онкологических заболеваний дает комбинирование традиционных методов лечения с цитокинотерапией, которая снижает негативное влияние химиотерапии на иммунитет, уменьшает токсичность некоторых противоопухолевых препаратов. При химиотерапии большое значение имеет способность цитокинов снижать токсичность препаратов и укреплять иммунитет. Кроме того, при комбинированном лечении цитокины помогают преодолевать резистентность опухолевых клеток к химиотерапии, существенно повышая эффективность лечения. Таким образом, цитокинотерапия позволяет более успешно лечить разные онкологические заболевания даже на поздних стадиях [2, 10].

В проспективном открытом контролируемом исследовании эффективности и безопасности Ингарона у 30 больных хроническим простатитом противорецидивный эффект препарата сохранялся в течение 6 месяцев после окончания курса лечения у 66,7% больных против 20% у пациентов контрольной группы. Ингарон при курсовом лечении в рекомендуемой дозировке является безопасным препаратом с хорошей переносимостью и может быть рекомендован для комплексной терапии больных хроническим простатитом [11].

Описано успешное излечение персистирующего уретропропростатита при выявленной ассоциации возбудителей ИППП, представленной C. trachomatis, U. Urealiticum и М. hominis. Положительная динамика важнейших иммунологических параметров (уровень секреторных IgA-АТ в семенной плазме, титр противохламидийных IgG-АТ) отмечалась после  комплексного лечения с включением Ингарона [8].

В заключение, интерфероны, в частности интерферон-γ (Ингарон) обладают   выраженным   клиническим действием и должны применяться в виде комплексной или монотерапии при широком ряде заболеваний, прежде всего инфекционных и онкологических.  Препарат зарекомендовал себя как весьма эффективный иммуномодулятор с хорошей переносимостью пациентами.


Литература:

1.  АйламазянЭ.К.Иммунокорригирующаятерапияинфекционно-воспалительныхзаболеванийженскойполовойсферы/АйламазянЭ.К.,ПавловИ.П., ред. // СПб.: Тактик-Студио, 2007. – 56c.

2.  Брюзгин В.В. Роль цитокинов в химиотерапии злокачественных опухолей:практикапримененияцитокиновыхпрепаратовРефнот®иИнгарон®при распространенных опухолевых процессах с множественными метастазами / Брюзгин В.В., Платинский Л.В. // Современная онкология. – 2014. - № 1. –    С.70-75.

3.  Ершов Ф.И. Открытие биологического феномена и его последующее на- учное познание / Ершов Ф.И. // Вопросы вирусологии. – 2012. - № 4. – С.4-8.

4.  Ершов Ф.И. Применение интерферонов 1-го и 2-го типовпривирусных инфекциях / Ершов Ф.И. // Вопросы вирусологии. – 2013. - № S1. –С.145-154. 5.КадагидзеЗ.Г.Интерферон-гаммавонкологии / КадагидзеЗ.Г., СлавинаЕ.Г., Черткова А.Н. // Фарматека. – 2013. - № 17 (270). – С. 40-45.

6.  Клинические рекомендации по ведению больных с инфекциями, пере- даваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями. Российское обществодерматовенерологовикосметологов.www.cnikvi.ru/docs/2015.

7.  Малеев В.В. Современные подходы к терапии опоясывающего лишая / Малеев В.В., Шмелев В.А., Гиндис А.А., Рахматулина М.Р. // Инфекционные болезни. – 2007. - № 3. – С.28-31.

8.  Молочков В.А. К вопросу о лечении персистирующего урогенитального хламидиоза/МолочковВ.А.,СкирдаТ.А.,АлешкинВ.А.//Российскийжурнал кожных и венерических болезней. – 2013. - № 4. – С.55-60.

9.  Наровлянский А.Н. Интерфероны: перспективные направления иссле- дований / Наровлянский А.Н., Ершов Ф.И., Гинцбург А.Л. // Иммунология. – 2013. - № 3. - С.168-172.

10. Неродо Г.А.  Применение  Ингарона  в  комплексе  с  химиотерапией  убольныхракомяичниковIII-IVстадий/НеродоГ.А.,НовиковаИ.А.,Злат-ник Е.Ю., Арджа А.Ю. // Фундаментальные исследования. – 2015. -№ 1-8. -   С. 1649-1654.

11.    Пушкарь Д.Ю. Новое в лечении хронического простатита:интерферон- гамма / Пушкарь Д.Ю, Касян Г.Р. // Фарматека. – 2012. - № 4. - С.65-67.

12.     Рахматулина М.Р. Современные возможности терапии вирусных инфекций, передаваемых половым путем / Рахматулина М.Р. // Акушерство и гинекология. – 2015. - № 7. - С.100-105.

13.    Романцов М.Г. Терапия хронического гепатита С с учетомиммунопатогенетических механизмов / Романцов М.Г., Кремень Н.В., Наровлянский А.Н. и др. // Фундаментальные исследования. – 2008. - № 9. – С.30-37.

14.     Романцов М.Г. Механизм действия и особенности фармакокинетики циклоферона / Романцов М.Г. // Инфекционные болезни. – 2015. - Спецвы- пуск 1. – С.14-15

15.   Сологуб Т.В. Интерферон гамма - цитокин с противовирусной, иммуномодулирующей и противоопухолевой активностью / Сологуб Т.В., Цветков В.В., Деева Э.Г. // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. - 2014. - №3. - С56-60.

16.  Шмелёв В.А. Инновационный противоопухолевый цитокиновый препарат Ингарон® / Шмелёв В.А., Личиницер М.Р., Абрамов М.Е. и др. // Медицинский алфавит.Диагностическаярадиологияионкотерапия.-2013.-Т.2-3.-С.60-68.

17.   Lin F.C.  Interferons: Success in anti-viral immunotherapy / Lin F.C.,    Young H.A. // Cytokine. Growth. Factor. Rev. – 2014. – Vol.25, №4. – Р.369–376.

18.  SmithN.L.D.Clinicalimplicationsofinterferon-γgeneticandepigeneticvariants / Smith N.L.D., Denning D.W. // Immunology. - 2014. –Vol. 143. – P.499–511.

19.   Stewart W.E. / In: The interferon system. - Springer-Verlag / Wein - New- York; 1979: 421p.

20.  Wu Y.J. Long-term antifibrotic action of interferon-gamma treatment in pa- tients with chronic hepatitis B virus infection / Wu Y.J., Cai W.M., Li Q. et al. // Hepatobiliary.Pancreat.Dis.Int.–2011.–Vol.10.-P.151–157.

Прочитано 659 раз Последнее изменение Среда, 11 Январь 2017 15:23