Воскресенье, 02 Сентябрь 2018 12:16

Псевдомембранозный колит. Современные представления о клинике, диагностике и лечении

Автор 
Оцените материал
(0 голосов)

УДК: 616.348-002:616.34-008.314.4-07-08

Фатенков О.В., Пирогова Ю.Ю., Соколова Е.В., Садомова Е.А.

ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России, Клиника и кафедра факультетской терапии. 443099 г.Самара ул. Чапаевская 89

 

Псевдомембранозный колит. Современные представления о клинике, диагностике и лечении

 

Резюме. Цель. Обобщить имеющиеся данные об инфекции Clostridium difficile, клинике, диагностике, лечении и профилактике псевдомембранозного колита. Основные положения. Псевдомембранозный колит (ПМК) – острое воспалительное заболевание кишечника, тяжелый вариант антибиотикоассоциированной диареи (ААД). Причиной ПМК является спорообразующая анаэробная токсинпродуцирующая палочка Clostridium difficile. Основное клиническое про- явление ПМК – диарея или диарея с кровью. Ведущий метод диагностики – анализ кала на токсины А и В Clostridium difficile. Для лечения больных ПМК применяются метронидазол, ванкомицин, энтеросорбенты, пробиотики. Оптимальной профилактикой являются рациональное назначение и прием антибиотиков, сокращение по возможности сроков госпитализации, со- блюдение личной гигиены и санитарно-эпидемиологических норм в лечебных учреждениях.

Ключевые слова: антибиотикоассоциированная диарея, псевдомембранозный колит, Clostridium difficile, токсины А и В, метронидазол, ванкомицин, энтеросорбенты, пробиотики.

Контактное лицо:

Садомова Елена Анатольевна

врач-гастроэнтеролог гастроэнтерологического отделения клиники факультетской терапии Клиник СамГМУ. 443099, г. Самара, ул. Чапаевская, 89. Тел.: 89272673047, Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

 

FATENKOV O.V., PIROGOVA J.U., SOKOLOVA E.V., SADOMOVA E.A.

FGBOU at the Samara State Medical Academy of the Ministry of Health of Russia, Department of Faculty Therapy. 443099, Samara street Chapaevskaya 89

 

Pseudomembranous colitis. Modern ideas about the clinic, diagnosis and treatment

 

Summary. The aim of the lecture is to summarize the available data on the infection of Clostridium difficile, the clinic, diagnosis, treatment and prevention of pseudomembranous colitis.

Key words: antibiotic-associated diarrhea, pseudomembranous colitis, Clostridium difficile, toxins A and B, metronidazole, vancomycin, enterosorbents, probiotics.

Contact person:

 

Sadomova Elena Anatolievna

 

doctor gastroenterologist of the department of gastroenterology department of faculty therapy Clinics SamGMU, 443099, Samara street Chapaevskaya 89, Phone: 89272673047. Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

 

В настоящее время в медицине широко используются антибиотики. Нередко пациенты сами, без назначения врача, проводят себе курсы антибактериальной терапии. Не- оправданное и бессистемное их использование способно существенно изменить микрофлору желудочно- кишечного тракта, вызывая нарушение функции и патоморфологические изменения кишечника.

Определение. Достаточно часто сталкиваясь с проблемой диареи на фоне или после окончания применения антибиотиков, врачи и пациенты склонны связывать ее появление с развитием дисбиоза ки- шечника. В зарубежной литературе такие нозологические формы описаны как «нозокомиальный колит», «антибиотикоассоциированный колит» или «колит, ассоциированный с Clostridium difficile» [1]. В России используется термин «антибиотикоассоциированная диарея» (ААД). Данное понятие определяется как, не связанная с другими причинами диарея (не менее трех эпизодов неоформленного стула в течение двух последовательных дней и более), развившаяся на фоне приема анти- бактериальных препаратов или в течение 8 недель после окончания их приема.

Один из вариантов тяжелого течения ААД - псевдомембранозный колит (ПМК). ПМК - острое воспалительное заболевание кишечника, которое является вариантом тяжелого течения ААД, вызываемое спорообразующим анаэробным микробом Clostridium difficile (CD) [3, 4].

Эпидемиология ПМК. ПМК впервые описан американским хирургом J. Finney в 1893 г. у молодой женщины, прооперированной по поводу опухоли пилорического отдела желудка. У пациентки развилась тяжелая диарея, повлекшая смерть на 15-е сутки. На аутопсии в кишечнике выявлены фибринозные «дифтеритические» мембраны, что и послужило основанием для введения в практику данного термина [8].

В России инфекция, вызванная CD, не подлежит обязательной регистрации. Поэтому оценить реальную заболеваемость и распространенность данной нозологической формы не представляется возможным. Во многих стационарах ПМК не рассматривается как серьезная проблема, а без проведения обследования пациентов на C.difficile-инфекцию многие случаи заболевания остаются не диа- гностированными [6]. По данным различных авторов, ПМК развивается среди госпитализированных пациентов с частотой до 1 случая на 100-200 пациентов (в зависимости от профиля стационара), а среди амбулаторных пациентов, при получении оральных антибиотиков, с частотой 1-3 случая на 100 000 больных [10].

Причиной развития ПМК является бактерия Clostridium difficile. СD довольно крупные (0,5 - 3,0 мкм) подвижные грамположительные микроорганизмы, относящиеся к группе облигатных анаэробов рода Clostridium. При неблагоприятных условиях они образуют овальные субтерминальные споры, устойчивые к нагреванию и способные к длительному существованию в аэробных условиях. Оптимальная температура роста вегетативных форм составляет 30–37 °С. ПМК развивается в результате воздействия токсинов, продуцируемых CD - энтеротоксин А (обусловливающий кровоизлияния и секрецию жидкости в кишечнике) и цитотоксин В, обладающий цитопатическим эффектом в культуре ткани. CD является постоянным облигатным обитателем кишечника человека. Частота обнаружения этого микроорганизма у здоровых лиц может составлять до 3% популяции. Нормальная микрофлора кишечника тормозит размножение CD [2,6].

Основной путь передачи – фекально-оральный в результате загрязнения поверхностей и медицинского инвентаря, как медицинским персоналом, так и инфицированными пациентами.

Патогенез и факторы риска ПМК. Патогенез ПМК включает следующие этапы - нарушение нормальной микрофлоры толстой кишки; колонизация толстой кишки продуцирующими токсин штаммами CD; выработка токсинов (А и В); воспаление и повреждение слизистой оболочки толстой кишки (до некроза эпителия и образования мембран в тяжелых случаях).

J.   Bartlett и соавторы (2005) высказали мысль, что заболевание возникает при сочетании ряда факторов, которые можно разделить на две группы (таблица 1) [10]:

1.    Факторы, связанные с применением антибиотика,

2.   факторы, связанные с пациентом.

Важнейшим и наиболее мощным кофактором, способствующим развитию ПМК является использование антибиотиков. Недавнее (обычно не позднее 2 месяцев) применение антибиотиков служит предшествующим фактором развития ПМК в 60-85% случаях. Длительное применение антибиотиков или же одновременное применение 2-х и более антибактериальных препаратов ещё более повышает риск развития ПМК. Несмотря на то, что ПМК может быть спровоцирован практически любыми антибиотиками и/ или антимикробными препаратами, включая сульфаниламиды, тем не менее, наиболее часто развитие (до 6% от общего числа лечившихся) отмечается на фоне приема цефалоспоринов II и III поколения, клиндамицина, ампициллина, амоксициллина с клавулановой кислотой, фторхинолонов [4, 7, 11].

Клиника. Клиническая картина ПМК вариабельна – от бессимптомного носительства, умеренной диареи до синдрома системной воспалительной реакции со смертельным исходом (таблица 2). Острый период заболевания может развиваться как в период антибактериальной терапии, так и через 1-10 дней после прекращения лечения, также возможно отсроченное развитие колита (через 6-8 недель после антибиотикотерапии).

 

В клинической картине ПМК доминирует диарейный синдром, ко- торый в отдельных случаях может выступать даже как единственный симптом. В отдельных случаях манифестация заболевания может начинаться с лихорадки. Частота дефекаций в сутки достигает 5 и более раз, доходя в отдельных случаях до 20–30. Стул, как правило, водянистый, небольшого объема, но учитывая кратность дефекаций, могут развиваться водно-электролитные расстройства разной степени выраженности. Диарея носит упорный характер и может сохраняться до 8-10 недель, в отдельных случаях расстройство стула может носить перемежающийся характер, когда диарея сменяется оформленным стулом, сохраняющимся таковым в течение 1 - 2 дней. Часто стул содержит примесь слизи, тогда как при-месь крови не характерна [4, 5, 8].

 При заболевании легкой степени развивается водянистая диарея, не сопровождающаяся системными симптомами и явлениями колита при эндоскопическом обследовании. Отмена антибиотика приводит к прекращению поносов через 3-4 дня. При среднетяжелых формах ПМК отмена антибиотика не приводит к исчезновению диареи. Стул частый, водянистый, со слизью и кровью. Повышается температура, появляются признаки интоксикации: слабость, разбитость, тошнота, рвота, тахикардия до 100 ударов в минуту, умеренное снижение артериального давления. Боли в животе, которые усиливаются перед дефекацией, могут быть ложные позывы, тенезмы. При объективном исследовании живот умеренно вздут, отмечается болезненность при пальпации по ходу толстой кишки. Характерен умеренный лейкоцитоз (до 15,0×109/л) с нейтрофильным сдвигом. При эндоскопии можно часто наблюдать характерную для ПМК картину. При тяжелом течении ПМК на первое место выходят системные проявления: спутанное сознание, лихорадка; тахикардия больше 100 ударов в минуту, падение cистолического артериального давления ниже 100 мм рт.ст.; вентиляционные нарушения; лейкоцитоз достигает 15,0×109/л и выше (до лейкемоидной реакции), азотемия. У пациентов с таким вариантом заболевания диарея может отсутствовать при токсической дилатации толстой кишки.

Осложнениями ПМК являются токсический мегаколон, перитонит, перфорация толстой кишки, тяжёлый синдром мальабсорбции (истощение, отёки, асцит); дегидратация, артериальная гипотензия, гипокалиемия, почечная недостаточность. Фульминантное течение ПМК представляет наибольшую трудность в плане диагностики в силу необычности выявляемой клинической симптоматики. Для фульминантного течения ПМК характерно быстрое прогрессирование процесса. Диарейный синдром при фульминантном течении может отсутствовать. Почти у половины больных регистрируются запор и признаки кишечной непроходимости. У таких пациентов выявляются признаки «острого живота», лихорадка бывает выше 40°С. У ряда больных, получавших химиотерапию по поводу злокачественных опухолей, ПМК развивается на фоне лейкопении. При УЗИ и компьютерной томографии брюшной полости выявляется асцит и значительное утолщение стенки толстой кишки. Особенностью ведения таких па- циентов является то, что базисная медикаментозная терапия оказыва- ется малоэффективной и требуется радикальное хирургическое вме- шательство (субтотальная колэкто- мия). Летальность при фульминант- ном течении ПМК достигает 58% [10, 11].

 Рецидивирующее течение ПМК наблюдается в 20% случаев у пациентов с первично установленным диагнозом после проведения стандартной антибиотикотерапии. У па- циентов, которые перенесли хотя бы один рецидив, риск рецидивирующего течения ПМК возрастает до 45-68%. Механизм формирования рецидивирующего течения ПМК до сих пор остается до конца не выясненным. Полагают, что основной причиной является неполная санация кишечника от спор CD, хотя не исключается реинфицирование. Факторы риска рецидивирующего течения ПМК: наличие в анамнезе предшествующих эпизодов диареи, обусловленных CD; длительные курсы антибиотикотерапии в анамнезе; женский пол, начало заболевания весной [4, 6].

Диагностика. Диагностика ПМК включает в себя следующие этапы. Первым этапом является сбор анамнеза. Диагноз ПМК следует заподозрить у любого пациента с диареей, который получал антибиотики в течение предшествующих 3 месяцев, либо был недавно госпитализирован и/или возникла диарея через 48 часов или более с момента госпитализации [2, 13].

На этапе лабораторного исследования в общем анализе крови при ПМК можно выявить лейкоцитоз, достигающий 15,0×109/л, а в ряде случаев выявляются даже лейкемоидные реакции, при которых количество лейкоцитов может достигать 40,0-50,0×109/л, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, повышение СОЭ. Изменения в биохимическом анализе крови: при тяжелом течении болезни может наблюдаться гипопротеинемия, гипоальбуминемия, гипокалиемия, гиперкреатининемия. Уровень лактата сыворотки крови, как правило, повышен [4, 8, 10, 11].

В общем анализе кала обнаруживаются слизь, детрит, лейкоциты, эритроциты, иногда кристаллы Шарко-Лейдена. Рутинное бактериологическое исследование кала выявляет, как правило, рост Staphylococcus, Proteus или Pseudomonas.

Бактериологическое исследование кала (копрокультура) имеет важное значение для эпидемиологических исследований, но в клинической практике выделение возбудителя имеет второстепенное значение, так как малодоступно, дорогостояще и не отвечает клиническим потребностям в связи с мед- ленным ростом бактерий. В то же время, это наиболее чувствительный тест. Иммуноферментный ана- лиз (ИФА) для выявления токсинов А+В CD в кале – широко распространенный диагностический тест, чувствительность которого составляет 75-95%, специфичность 83-98%. Тест амплификации нуклеиновых кислот (ПЦР) для токсигенного штамма CD обладает достаточно высокой чувствительностью и специфичностью. Исследование глутаматдегидрогеназы CD - метод направлен на обна- ружение данного фермента, продуцируемого как токсигенными, так и нетоксигенными штаммами микроорганизма [4, 13].

Оптимальным на данный мо- мент считается двух- или трехступенчатый алгоритм диагностики (Ивашкин В.Т. и соавт., 2015 г):

1.       Исследование глутаматдегидрогеназы CD.

2.      При наличие антител к глутаматдегидрогеназе проводятся подтверждающие тесты – ПЦР или ПЦР+ ИФА.

Классическая эндоскопическая картина ПМК представлена очаговыми, плотно спаянными с под- лежащей слизистой оболочкой желто-зелеными и кремовыми наложениями, между которыми отмечается гиперемия слизистой. При попытках удаления пленок обнажаемая поверхность кровоточит. Часто наложения описываются как бляшки, имеющие диаметр от нескольких миллиметров до 1-2 см, при прогрессировании процесса они сливаются и полностью покрывают поверхность слизистой оболочки, которая подвергается некрозу и при отторжении экссудата становится изъязвленной [12, 13].

Лечение. Лечебная тактика заключается в отмене проводимой антибактериальной терапии и назначении антимикробной терапии. Для лечения ПМК применяются метронидазол, ванкомицин, сорбенты и пробиотики [4, 5, 9, 13]. По возможности следует избегать использования противоперистальтических агентов (лоперамид), так как они могут скрывать симптомы и провоцировать токсический мегаколон. Метронидазол является препаратом выбора для первого эпизода легкой или умеренной степени тяжести ПМК. Дозировка составляет 500 мг внутрь 3 раза в сутки. Курс лечения - 14 суток. Ванкомицин является препаратом выбора для первого эпизода тяжелой ПМК. Дозировка составляет 500 мг 4 раза в сутки перорально или парентерально. Курс лечения 10-14 суток. Возможно сочетание (при тяжелом и осложненном течении) метронидазола и ванкомицина. Также обязательно назначение энтеросорбентов (полифепан, холестерамин, гранулированный угольный сорбент, диосмектит), которые обеспечивают сорбцию и удаление из просвета кишки микробных тел и их токсинов. Для восстановления микробной экологии кишки необходимо лечение пробиотиками и препаратами, содержащими Saccharomyces boulardii. Пробиотики назначают курсом 2-3 месяца. В ряде случаев показано хирургическое лечение. Абсолютным показанием к нему является наличие признаков перитонита, а также крайне тяжелое течение заболевания (перфорация кишки или токсический мегаколон). Профилактика. Для предупреждения ПМК необходимо рациональное назначение и применение антибактериальных препаратов. Появление диареи, гипертермии, лейкоцитоза и признаков эндогенной интоксикации после назначения          антибиотикотерапии следует считать основанием для целенаправленной диагностики C.difficile-ассоциированного колита с использованием лабораторных тестов [10]. Своевременная диагностика и адекватное лечение способны предупредить возникновение тяжелых форм, которые сопровождаются осложнениями и иногда требуют хирургического лечения. Также важным является сокращение, по возможности, сроков пребывания в стационаре и соблюдение санитарно-эпидемиологических правил в медицинских учреждениях.

Клинический случай. Приводим клинический случай выявления ПМК у пациентки, госпитализированной в гастроэнтерологическое отделение в связи с обострением хронического панкреатита.

Больная П., 45 лет, самотеком обратилась в приемное отделение Клиник СамГМУ 31.05.17 г с жалобами на опоясывающие боли в верхних отделах живота, тошноту, периодические боли спастического характера в левых нижних отделах живота, кашицеобразный стул до 5 раз в день без патологических примесей, общую слабость, субфебрильную температуру тела (до 37,30С) в течение последних двух дней. В анамнезе заболевания: более 5 лет страдает хроническим панкреатитом. Вышеописанные боли в животе появились 29.05.17 г после употребления жирной пищи. При осмотре: общее состояние средней тяжести; в легких везикулярное дыхание; тоны сердца громкие, ритм правильный. Артериальное давление 110 и 70 мм. рт.ст., пульс 84 удара в минуту. Живот мягкий, болезненный в правом и левом подреберьях, эпигастрии, в боковых отделах мезогастрия слева, в левых отделах гипогастрия. Печень не пальпируется. Отеков нет. Результаты дополнительных методов исследования: общий анализ крови и общий анализ мочи - в пределах нормы, умеренное повышение липазы крови до 88,4 Е/л (норма 13,0–60,0 Е/л) и амилазы крови до 127,2 Е/л (норма <100 е/л ). УЗИ органов брюшной полости, заключение: диффузные изменения поджелудочной железы по типу хронического панкреатита. ФГДС, заключение: хронический поверхностный гастрит. В приемном отделении пациентка осмотрена хирургом, исключена острая хирургическая патология. Осмотрена инфекционистом, данных за инфекционное заболевание не выявлено. С предварительным диагнозом «Хро- нический панкреатит, паренхиматозный, обострение. Хронический гастрит, поверхностный, обострение. Хронический колит, неуточненный, обострение» была госпитализирована в гастроэнтерологическое отделение клиники факультетской терапии СамГМУ.

При дополнительном тщательном сборе анамнеза заболевания было выяснено, что пациентка око- ло трех недель назад лечилась у оториноларинголога в связи с обострением хронического гайморита. Принимала в течение 10 дней антибиотики (амоксициллин и ципрофлоксацин) в таблетках.

Был составлен план обследования – общий анализ крови в дина- мике, биохимический анализ крови: общий белок, альбумин, амилаза, липаза, общий билирубин, аланинаминотрансфераза ( АлАТ), аспартатаминотрансфераза ( АсАТ), гаммглютамилтранспептидаза( гамма-ГТП), щелочная фосфотаза ( ЩФ), глюкоза, холестерин, калий, общий анализ кала, колоноскопия, анализ кала на токсины Clostridium difficile. Назначено лечение: омепразол 40 мг внутривенно капельно (на физиологическом растворе натрия хлорида) 1 раз в день №5, дротаверин 2% 2 мл внутримышечно 2 раза в день, платифиллин 0,2% 1 мл внутримышечно 2 раза в день, панкреатин 25000 ЕД по 1 капсуле 3 раза в день во время еды.

Результаты дополнительных методов обследования: общий ана- лиз крови в динамике – в пределах нормы; биохимический анализ крови – общий белок 74,0 г/л (65,0- 85,0 г/л),  альбумин  –  34,0  г/л ( 35,0-52,0 г/л), амилаза – 98 Е/л ( <100,0е/л), липаза 57,2 Е/л (13,0- 60,0 е/л), общий билирубин – 15,2 мкм/л (< 20,5 мкмоль/л) , АлАТ – 22 Е/л (< 32,0 Е/л) , АсАТ – 15,6 Е/л (< 32,0 Е/л ), ГГТ 32 Е/л ( 7-32 E/л), ЩФ – 116 Е/л (35-104 Е/л), глюкоза 4,3 мм/л ( 3,33-5,89 ммоль/л), холестерин   5,1   ммоль/л  (3,9-5,2 ммоль/л), калий 4,8 ммоль/л (3,6-6,1 ммоль/л). Общий анализ кала – незначительная креаторея и стеаторея, лейкоциты 5-8-10 в поле зрения, эритроциты 3-4 в поле зрения, яйца гельминтов не обнаружены. Колоноскопия, заключение –  поверхностный проктосигмоидит. Анализ кала на токсины Clostridium difficile: токсин А – положительный, токсин В – положительный.

Установлен клинический диагноз –   Хронический панкреатит, паренхиматозный, с внешнесекреторной недостаточностью, обострение. Хронический гастрит, поверхностный, обострение. Псевдомембранозный колит, средней степени тяжести. К назначенному лечению добавлены – метронидазол внутрь по 500 мг 3 раза в день – 14 дней, диосмектит – по 1 порошку 3 раза в день – 14 дней, энтерол – по 2 капсулы 2 раза в день – 14 дней. На фоне лечения положительная клинико- лабораторная динамика – купирование болевого абдоминального синдрома и диспепсии, нормализация температуры тела, стул стал оформленным 2 раза в день, нормализовались показатели амилазы и липазы крови. Пациентка была выписана из гастроэнтерологического отделения в удовлетворительном состоянии, с рекомендациями, под амбулаторное наблюдение гастроэнтеролога, рекомендовано повторить анализ кала на токсины Clostridium difficile через 4 недели после выписки.


Список литературы

1.       Баранская Е.К. Рекомендации по обследованию и лечению больных с синдромом острой диареи / Баранская Е.К. // Метод. пособие для вра- чей. – Москва. – 2002. – 22 с.

2.       Давыдова О.Е. Микробиологический мониторинг биопсийного материала у больных язвенным колитом / Давыдова О.Е., Андреев П.С., Катор- кин С.Е., Лямин А.В. // Аспирантский вестник Поволжья. – 2016. - №5-6. – С. 22-25.

3.       Дуда А.К. Псевдомембранозный колит и антибиотикоассоциированная диарея. Принципы диагностики и лечения / Дуда А.К., Окружнов Н.В. // Академия дистанционного обучения. – 2012. – Т.91, №5. – С. 44 - 49.

4.       Ивашкин В.Т. Clostridium difficile – ассоциированная болезнь / Ивашкин В.Т., Шифрин О.С., Тертычный А.С. и др. // РЖГГК. – 2015. - №6. - С. 5 - 17.

5.       Корнеева О.Н. Антибиотикоассоциированный колит: патоморфология, клиника, лечение / Корнеева О.Н., Ивашкин В.Т. // РЖГГК. – 2007. - №17(3). – С. 65 - 70.

6.       Лобзин Ю.В. Современные представления об инфекции Clostridium difficile / Лобзин Ю.В., Захарченко С.М., Иванов Г.А. // Клиническая ми- кробиология. – 2002. – Т.4, №3. – С. 200 - 232.

 7.       Немцов Л.М. Псевдомембранозный колит как мультидисциплинарная проблема. / Немцов Л.М. // Вестник ВГМУ. - 2014. – Т.13., №3. – С. 6 - 19.

8.       Осадчук М.А. Антибиотикоассоциированная диарея в клинической практике / Осадчук М.А., Свистунов А.А. // Вопросы современной педиатрии. – 2014. – Т.13, №1. – С. 102 - 107.

9.       Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения / Под ред. В.Т. Ивашкина. М.: Литерра – 2011. – 522 с.

10.     Черненокая Т.В. Псевдомембранозный колит: диагностика, лечение и профилактика / Черненокая Т.В. // Журнал им. Н.В. Склифосовского. Не- отложная медицинская помощь. – 2016. - №1. – С. 33 - 39.

11.     Bartlett J.G. Clinical recognition and diagnosis of Clostridium difficile infection / Bartlett J.G., Gerding D.N. // Clin Infect Dis. – 2008 - 46 (Suppl 1): 12-8.

12.     Cerilli L.A. The differential diagnosis of colitis in endoscopic biopsy specimens: a review article / Cerilli L.A., Greenson J.K.// Arch Pathol Lab Med. – 2012.- 136:854-64.

 13.     Christina M. Surawicz. Guidelines for diagnosis, treatment, and prevention of Clostridium difficile infection/ Christina M. Surawicz, Lawrence J. Brandt, David G. Binion and all.// Am J Gastroenterol advance online publication. – 2013. – doi:10.1038/ajg.2013.4.

 

Прочитано 14 раз