Super User

Super User

А.В. Герасименко, Е.Ю. Еремина, И.В. Герасименко, О.В. Чернова

Мордовский республиканский перинатальный клинический центр, г. Саранск

Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева, г. Саранск

 

Еремина Елена Юрьевна – доктор медицинских наук профессор, заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней Мордовского государственного университет им. Н.П. Огарева, главный гастроэнтеролог Минздрава Республики Мордовия, заслуженный врач РМ.

430005, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68, тел. (834)247-68-85, e-mail: eeu61@mail.ru

 

В статье приведены современные данные по проблеме лекарственных поражений печени (ЛПП) и ряд клинических наблюдений авторов. Указаны факторы риска ЛПП, основные механизмы и клинические варианты поражения печени, а также принципы диагностики и лечения ЛПП у беременных.

Ключевые слова: лекарственные поражения печени, беременность, механизмы, клинические варианты, принципы диагностики, лечение.

 

A.V. Gerasimenko, E.Yu. Eremina, I.V. Gerasimenko, O.V. Chernova

Mordovian Center of Perinatology, Saransk

Ogaryov Mordovian State University, Saransk

 

Characteristics of the drugs-induced liver injury in pregnancy

 

The article is devoted to the up-to-date data of the drug-induced liver diseases (DILD) problem and series of the clinical monitoring accomplished by the authors. It contains the DILD risk factors, the main mechanisms and the clinical variants of the liver injuries and the main DILD diagnostics and treatment principles in pregnancy.

Key words: drug-induced liver injury, pregnancy, mechanisms, clinical variants, diagnostics principles, treatment.

 

Лекарственные поражения печени (ЛПП) – это комплекс клинико-морфологических изменений печени, которые возникают в ответ на действие различных лекарственных средств (ЛС).Печень является одним из основных звеньев биотрансформации лекарств в организме человека, поэтому ЛПП встречаются, по-видимому, даже более часто, чем о том свидетельствует официальная медицинская статистика. Настоящее обстоятельство связано с несколькими факторами, среди которых: возможность латентного течения ЛПП, неадекватная трактовка клинической симптоматики и клинико-лабораторных показателей, недостаточно внимательное изучение анамнеза и высокая распространенность коморбидности. ЛПП сопровождаются напряженностью функционирования ферментных систем печени, осуществляющих биотрансформацию ЛС и в ряде случаев – ее компенсаторной гиперплазией [10, 11]. Однако печень человека не способна постоянно компенсировать свои функции в условиях воздействия отрицательных гепатотропных факторов. В особенности это касается функционального состояния печени во время беременности.

 

Беременность – особое состояние женщины, требующее напряженной работы всех систем организма. Отдельным вопросом встает необходимость переосмысления границ нормы и патологии в клинико-лабораторных данных при обследовании беременных. В частности, до сих пор не до конца решены многие проблемы связанные с внутрипеченочным холестазом у беременных, который может быть фоном для развития ЛПП или же их проявлением.

 

Высокий уровень развития современной медицины, в частности перинатологии, позволяет сохранять беременность в самых сложных ситуациях. Это стало возможно благодаря совершенствованию методов диагностики и медикаментозной терапии беременных. Однако это же в определенной степени обострило проблему ЛПП у беременных. А, учитывая свободный доступ к медицинской информации и ЛС, активную рекламную деятельность представителей фармбизнеса в сочетании с полипрагмазией, затронувшей в полной мере и беременных, актуальность данной проблемы будет неуклонно возрастать.

 

Факторы, которые могут изменить функционирование печени во время беременности, могут быть подразделены на две основные группы [3, 6]:

1. Эндогенные, обусловленные:

а) изменением гормонального баланса в период беременности

б) повышением нагрузки на печень, связанным с необходимостью обезвреживания продуктов метаболизма плода

в) стероид-модифицированным изменением нервной регуляции функций печени

г) повышением внутрибрюшного давления и, как следствие, изменением гемо- и лимфоциркуляции в печени

д) генетической предрасположенностью к ЛПП, опосредованной особенностями ферментных систем печени

е) эффектом разведения крови вследствие повышения ОЦК 

ж) высокой распространенностью иммунологических расстройств и аутоиммунных заболеваний.

2. Экзогенные:

а) биологические (вирусные, бактериальные, протозойные инфекции)

б) химические (ЛС, химикаты)

в) алиментарные (несбалансированное питание, недостаток или избыток витаминов, микронутриентов, липотропных факторов).

 

Для обозначения потенциального риска ЛС для плода за рубежом применяют классификации категорий риска при беременности. Первая из них была введена в Швеции в 1978 г. (FASS), следующей была классификация FDA (1979), получившая наиболее широкое распространение в мире. На их основе в 1989 г. была разработана австралийская классификация ADEC. На основании рекомендаций FDA [12] выделяют следующие категории ЛС в зависимости от тератогенности: • категория A: ЛС, входящие в эту группу, безвредны для плода на протяжении всей беременности; • категория B: экспериментальные исследования не выявили тератогенного действия, либо наблюдаемые у животных осложнения не обнаружены у детей, матери которых принимали ЛС, входящие в эту группу; • категория C: на животных выявлено тератогенное или эмбриотоксическое действие ЛС, контролируемых испытаний не проводилось, либо действие препарата не изучено; • категория D: применение ЛС сопряжено с определенным риском для плода, однако польза от их применения превосходит возможное побочное действие; • категория X: доказано тератогенное действие препаратов этой группы, их прием противопоказан до и во время беременности.

 

В медицинской практике обычно используют упрощенную трактовку классификации FDA: А - отсутствие риска; В («best» - лучшие) - нет доказательств риска; С («caution» - осторожность) - риск не исключен; D («dangerous» - опасные) - риск доказан; Х - противопоказаны при беременности. Если следом за названием препарата указано две буквы, то это свидетельствует о разном повреждающем эффекте лекарства на разных сроках беременности. Начиная с 1997 г., FDA разрабатывает новые регламентации по улучшению системы определения риска при беременности. Буквенные обозначения категорий риска в инструкции по медицинскому применению ЛС заменяются более подробной текстовой информацией об их безопасности в период гестации и кормления грудью. На основании этой информации в инструкциях представлены клинические рекомендации по применению ЛС и их дозированию у беременных [5].

 

Не оспаривая необходимость назначения ЛС беременным по показаниям [3], хотели бы остановиться на необходимости более строгого мониторинга побочных эффектов медикаментозной терапии у данной категории пациентов и, прежде всего, в плане развития ЛПП. По данным Мордовского республиканского  клинического перинатального центра, число ЛПП у беременных растет год от года. За 2012 год, из числа госпитализированных в перинатальный центр, лекарственный гепатит был выявлен у 17 женщин на сроках беременности от 28 до 35 недель. Оценивая клиническую картину у данных пациенток можно утверждать, что в большинстве случаев ЛПП протекало бессимптомно. Только у двух женщин наблюдался кожный зуд и у 3 пациенток - желтуха. Других симптомов, характерных для поражения печени выявлено не было. Диагноз выставлялся на основе анамнеза, лабораторных и инструментальных исследований. Обследуемые пациентки находились в возрастной категории от 19 до 35 лет. У двух женщин беременность наступила путем экстракорпорального оплодотворения. У четырех женщин в анамнезе уже были беременности, но только у одной пациентки беременность закончилась родами. Заболеваний печени, приема или контакта с какими-либо гепатотоксичными веществами до наступления беременности выявлено не было. Только у двух женщин в анамнезе был хронический бескаменный холецистит и у одной пациентки диагностировано носительство цитомегаловируса и вируса простого герпеса. Все женщины на протяжении беременности принимали ЛС, перечень которых приведен в таблице 1.

 

Таблица 1.

Перечень лекарственных препаратов и значения лабораторных показателей у обследуемых беременных с лекарственным поражением печени

/н бере-менной

 

Принимаемые препараты

Общий билирубин, мкмоль/л

Прямой билирубин, мкмоль/л

АлТ,

Е/л

АсТ, Е/л

ЩФ, Е/л

1

(ЭКО)

Утрожестан, дюфастон, элевит пронаталь, актовегин, фенюльс, сорбифер, кальций Д3-никомед, флебодиа

21,70

15,89

339,0

420,0

596

2

(ЭКО)

 

Утрожестан, дюфастон, элевит пронаталь, курантил, магне В6, папаверин/но шпа, кальцемин, флебодиа

66,6

16,9

343,0

258,8

430

3

Дюфастон, элевит пронаталь, курантил, кальцемин, йодомарин

8,44

4,12

144,5

104,8

309

4

Элевит пронаталь, йодомарин

9,93

4,06

102,7

50,4

372,0

5

Элевит пронаталь

8,42

2,38

81,0

45,0

671,0

6

Утрожестан, дюфастон, витрум пренатал форте, курантил, фенюльс, сорбифер, фолио, магне В6, папаверин

11,5

5,3

343,0

280,1

306,0

7

Дюфастон, элевит пронаталь, курантил, витамин В6, В12, магне В6, рибоксин, ферроградумет

36,81

25,1

146

144

633,0

8

Элевит пронаталь, сорбифер, актовегин, курантил, канефрон, флебодиа, кокарбоксилаза

18,9

12,6

175,3

109,7

570,0

9

Сорбифер, дюфастон, курантил, дротаверин, рибоксин, магне-В6, пимафуцин, но-шпа

6,3

1,5

138,6

91,1

190,0

10

Дюфастон, элевит пронаталь, курантил, мальтофер, флебодиа, L-тироксин

75,7

52,2

343,0

293,3

535,0

11

Сорбифер, курантил, актовегин, тардиферон,  флебодиа

10,7

4,1

88,0

47,4

387,0

12

Цефазалин, гордокс, дексаметазон, кальцемин

110,0

24,0

68,5

53,0

198,0

13

Мукалтин, препараты для наркоза, цефазолин

18,38

4,26

110,7

78,0

453,0

14

Элевит пронаталь, вильпрофен, йодомарин, курантил, хофитол, виферон (perrectum), хилак форте

8,7

6,2

503,8

198,5

559,0

15

Допегит, кордипин, курантил, вит. Е, фолиевая кислота, канефрон

9,9

2,4

64,4

71,0

245,0

16

Элевит пронаталь, сорбифер, курантил, кальцемин

7,2

3,7

176,8

135,1

480,0

17

Финлепсин, бруснивер, курантил, актовегин, феррум лекс, витрум пренатал форте, магнезия сернокислая

6,9

2,2

16,9

57,8

1288

 

По нашим наблюдениям, выраженность ЛПП находилась в прямой пропорциональной зависимости от количества ЛС принимаемых беременными, а также от длительности их применения. Возникшие случаи ЛПП были зарегистрированы на последних неделях гестации, что могло быть связано с увеличением к концу беременности метаболитов эстрогенов, которые ингибируют выход желчных кислот из гепатоцитов, а также с внутрипеченочным холестазом, свойственным последнему триместру беременности. Застой желчи во внутрипеченочных протоках нарушает целостность мембран гепатоцита, действуя подобно детергенту. То же явление происходит с внутриклеточными мембранными органеллами. Очевидно, что определенное значение имеют и генетические особенности. В случае генетических мутаций белков-транспортеров солей желчных кислот на гепатоцитах [11], а также при наличии дефекта гепатоцеллюлярного транспортного белка MDR3, который контролирует секрецию фосфатидилхолина в желчь [10], резко повышается вероятность самоповреждения печеночных клеток и их чувствительность к ксеногенам.

 

Выделяют 4 основных патогенетических варианта развития ЛПП [4]: прямое токсическое действие ЛС на гепатоциты, токсическое действие метаболитов ЛС, иммуноаллергическое поражение печени и идиосинкразия. Как правило, лекарства, допущенные к применению при беременности, чаще вызывают прямое токсическое действие. В настоящее время разработаны удобные для практического использования биохимические критерии разграничения вариантов прямых гепатотоксичных эффектов [7]. Цитолитический вариант характеризуется следующими критериями: АЛТ ≥ 5 норм, АЛТ/ЩФ ≥ 5, повышение ЛДГ, ферритина, сывороточного железа, прямой фракции билирубина. Холестатический вариант: ЩФ ≥ 2 норм, АЛТ/ЩФ < 2, повышение ГГТП, холестерина, прямой фракции билирубина, желчные кислоты в крови. Смешанный вариант: АЛТ ≥ 2 норм, ЩФ ≥ 2 норм, 5≥ АЛТ/ЩФ≥ 2, повышение ГГТП, холестерина, прямой фракции билирубина, СОЭ, СРБ.

 

Согласно данным критериям, у 11 из наблюдаемых нами пациенток был диагностирован цитолитический вариант лекарственного гепатита (64,7%), у 3-х – холестатический (17,6 %) и у 3-х – смешанный вариант (17,6 %). Особенно высокими показатели цитолиза оказались у пациенток, в схемы лечения которых входили одновременно или последовательно назначаемые гормональные препараты (дюфастон, утрожестан) и поливитаминно-минеральные комплексы (элевит пронаталь, витрум пренатал).

 

Лечение беременных с диагностированным лекарственным гепатитом включало в себя отмену всех ЛС и назначение препарата урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) (урсосана 12-13 мг/кг/сут в 1 или 2 приема) в сочетании с адеметионином (гептрал 800 мг/сут в/в капельно 10 дней, затем peros 1600 мг/сут до 1 мес). При уровне сывороточных трансаминаз выше 5 норм назначали преднизолон в/в 60–90 мг/сут или peros до 20 мг/сут во II триместре и до 30 мг/сут в III триместре. Проводимая терапия позволяла предотвратить прогрессирование патологического процесса в печени и развитие таких грозных осложнений как острый жировой гепатоз и фульминантная печеночная недостаточность, пролонгировать сроки гестации, проводить профилактику респираторного дистресс-синдрома у новорожденного. Учитывая высокий риск развития кровотечения вследствие коагулопатии, родоразрешение проводилось путем кесарева сечения под перидуральной анестезией. Нормализация показателей активности сывороточных трансаминаз в послеродовом периоде происходила постепенно и требовала пролонгирования гепатопротекторной терапии УДХК и пероральной формой адеметионина на весь период до нормализации «печеночных проб». У трети пациенток в послеродовом периоде отмечался кратковременный (3–5 дней) подъем активности сывороточных трансаминаз, не потребовавший усиления медикаментозной терапии. Среди детей, рожденных от наблюдаемых нами женщин, значительных отклонений в состоянии здоровья выявлено не было. Семь новорожденных получили оценку по шкале Апгар – 7/7, четверо – 8/8, шесть – 8/9.

 

Приведенные данные свидетельствуют о важности продолжения углубленных исследований влияния ЛС на организм беременных, прежде всего, на состояние печени, в том числе тех ЛС, которые не являются строго противопоказанными, а иногда, как поливитаминно-минеральные комплексы для беременных, показанными для применения у беременных. В этой связи следует еще раз отметить, что печень при беременности становится особо уязвимой не только по отношению к ЛС, но и к витаминам, минеральным элементам, растительным средствам, БАДам и особенно к поликомпонентным препаратам и схемам. У наблюдаемых нами беременных в перечне принимаемых ЛС, «ответственных» за развитие ЛПП превалировали высокодозовые витаминно-минеральные комплексы (элевит пронаталь, витрум пренатал форте).

 

Единственным способом избежать увеличения частоты случаев ЛПП является снижение лекарственной нагрузки на организм беременной и, прежде всего, за счет ЛС, не являющихся абсолютно показанными в каждой конкретной ситуации. В случаях, когда это невозможно, любое медикаментозное лечение следует проводить под динамическим контролем биохимического анализа крови (АЛТ, АСТ, билирубин, γ-глютамилтранспептидаза, щелочная фосфатаза и ее плацентарная фракция).

 

Одной из первоочередных задач стоит организация правильного питания беременных, получающих медикаментозную терапию. Выполняя синтетическую и дезинтоксикационную функцию, печень постоянно нуждается в сбалансированном поступлении эссенциальных микронутриентов, достаточном количестве белков, жиров и углеводов. Стратегия питания «за двоих» при беременности является ошибочной. Избыточная калорийность пищи приводит к увеличению в гепатоцитах прекурсоров синтеза жирных кислот, триглицеридов и холестерина, что может способствовать возникновению стеатоза печени. Свыше 20 миллионов химических реакций в печени за одну минуту требуют постоянного восполнения субстратов реакции и ферментов для них, а для этого необходимо регулярное и рациональное питание.

 

Наблюдаемое в настоящее время чрезмерно широкое и далеко не всегда оправданное использование высокодозовых поливитаминно-минеральных препаратов может быть рекомендовано беременным только на фоне полноценного питания и только ограниченными курсами (обычно по 2 недели). При назначении витаминно-минеральных комплексов, а также отдельных минералов или витаминов для достижения максимальной эффективности следует обязательно учитывать их совместимость. Так, часто назначаемые препараты кальция и железа (в т.ч. в составе поликомпонентных ЛС) при беременности следует принимать лишь последовательными курсами. Это связано с антагонистическими отношениями микроэлементов кальция и железа [2]. Обычно в витаминно-минеральных комплексах 10–30 % витамина В12 под действием железа, меди, аскорбиновой кислоты и тиамина превращаются в неактивные метаболиты [8]. Поэтому надежда только на таблетированный витамин может усугубить анемию, а органические молекулы неактивного кобаламина непредсказуемым образом подействовать на структуры гепатоцита. Учитывая случаи ЛПП у беременных при приеме препаратов кальция с Д3, их назначение представляется нам также не всегда однозначно оправданным. Витамин Д способен синтезироваться в коже из холестерина под воздействием УФ-излучения, поэтому в летне-весеннее время более целесообразно назначение органической соли кальция совместно с длительными ежедневными прогулками под открытым небом. К тому же, наиболее высокой биодоступностью обладает кальция лактат и кальция глюконат [1].

 

Следует учитывать, что поликомпонентные высокодозовые витаминно-минеральные комплексы вовсе не так безопасны, как об этом утверждается в рекламе и часто не обладают тем набором свойств, которые она обещает. Так, например, результаты Британского исследования применения высоких доз витамина С и Е беременными для профилактики преэклампсии показали, что витамины не только не защищали беременных от данного осложнения, но, напротив, способствовали его развитию. У женщин, получавших высокие дозы витаминов С и Е, преэкламсия возникала на неделю раньше, чем у женщин принимающих плацебо. Кроме того, у женщин, принимавших витамины, дети с низкой массой тела рождались на 15% чаще, чем у женщин из контрольной группы [9]. Установлена связь между некоторыми врожденными дефектами у детей и высоким потреблением витамина А во время беременности, особенно на ее ранних сроках [9].

 

К сожалению, беременные слабо информированы об опасностях медикаментозной терапии, что в условиях доступности приводит к неоправданно широкому и бесконтрольному употреблению высокодозовых витаминно-минеральных комплексов, растительных средств, БАДов. Особой опасности подвергаются женщины, длительно использующие дорогостоящие высокодозовые витаминные комплексы, обеспечивающие 100% усваиваемость. Любой витаминный комплекс, из какого бы сырья он не производился, состоит, прежде всего, из синтетически синтезированных витаминов. Часть витаминов действительно имеют природное происхождение, но для того, чтобы их можно было применять как ЛС, их из этого природного сырья извлекают, очищают и модифицируют. В процессе извлечения и очистки используются методы перекристаллизации, которые не влияют на химический состав молекулы, однако разрушают её биофизическую структуру, в частности, те сложные биокомплексы, которые образуют эти вещества с водой [9]. Таким образом, получая химически то же самое вещество, с точки зрения биофизики, получают качественно другой продукт, с иными биологическими свойствами. Поэтому все витаминные комплексы, признанные ЛС, являются биологически чуждыми организму веществами, к употреблению которых он генетически не готов. Именно поэтому в простых поливитаминных комплексах дозы витаминов обычно сильно превышены т.к. непосредственно из таблетки может быть усвоена лишь их небольшая часть. Для того, чтобы бороться с этим явлением были созданы высокодозовые витамины нового поколения - это как раз те дорогие витамины, которые мы видим сегодня на прилавках аптек. Их отличие состоит в том, что витаминам стали придавать легкоусвояемую организмом форму [9]. Чаще всего таблетки содержат не сам витамин, а искусственно созданный биокомплекс, который сразу и почти на 100 % усваивается организмом, а это далеко не всегда безопасно.

 

Проблема заключается еще и в том, что организм перестает вырабатывать вещества, необходимые для получения этих витаминов и микроэлементов из пищи и таким образом никак не контролирует их потребление. Сколько витамина принято - столько и усвоилось, вне зависимости от того количества, которое действительно необходимо для организма. А это как раз опасно. Последствиями чрезмерного и длительного употребления витаминов могут быть многочисленные отравления, опасные проявления гипервитаминозов, гормональные нарушения. Препараты, содержащие десятки активных компонентов, приводят к активации иммунной системы, не безопасной для беременных, изменению функционирования ферментных систем печени, почек, надпочечников и, в целом, - гормональной системы. Таким образом, мы приходим к выводу, что предполагаемые эффекты от применения витаминов и минералов не учитывают всего многообразия функционирования человеческого организма. Поэтому даже при их аргументированном назначении следует осуществлять индивидуальный подход, учитывая совместимость компонентов, особенности течения беременности и сроки гестации, состояние печени и других систем организма беременной. Физиологическая потребность  в тех или  иных витаминах и микроэлементах меняется в зависимости от периода беременности и даже от сезона года. Существенное значение в обеспечении организма беременной витаминами играет нормализация кишечной микрофлоры, ибо хорошо известно, что здоровье печени тесно связано с состоянием кишечника. Изменение кишечного барьера в условиях дисбиоза имеет существенное значение в развитии или прогрессировании патологии печени, т.к. продукты жизнедеятельности кишечной микробиоты обезвреживаются микросомальными ферментами гепатоцитов. Нормально функционирующая микрофлора кишечника способна в полной мере обеспечить потребность организма в витамине К, витаминах группы В, пантотеновой и фолиевой кислоты, а также других необходимых веществах. Она способствует сохранению активной перистальтики кишечника и всасыванию кальция. Поэтому питание беременной должно содержать пищевые волокна и олигосахариды, т.к. эти компоненты являются питательными субстратами для кишечных микроорганизмов.

 

В заключение хотелось бы выделить некоторые особенности течения наблюдаемых нами случаев ЛПП у беременных [3]:

1. Длительная малосимптомность или асимптомность клиники ЛПП с манифестацией лишь на стадии выраженных нарушений функций печени. В большинстве случаев повышение активности сывороточных трансаминаз выявлялось случайно при плановом обследовании.

2. Превалирование цитолитического биохимического синдрома с тенденцией к прогрессированию по мере увеличения срока беременности и постепенному снижению после родоразрешения.

3. Сложность дифференциальной диагностики из-за атипичности клиники, частой коморбидности, невозможности проведения высокоинформативных методов исследования (КТ, МРТ, ЭРПХГ, биопсия печени и др.).

4. Необходимость динамического многокомпонентного мониторинга показателей функций печени и гемостаза у пациенток с ЛПП, т.к. при отсутствии должного контроля и лечения заболевание прогрессирует и имеется риск развития острой жировой печени беременных и фульминантной печеночной недостаточности.

5. Предпочтительным способом родоразрешения беременных с ЛПП является кесарево сечение (с учетом высокого риска кровотечения вследствие коагулопатии) под перидуральной анестезией (с учетом гепатотоксичности анестетиков, применяемых для общей анестезии).

6. С учетом длительной нормализации активности сывороточных трансаминаз после родоразрешения, лечение ЛПП должно быть продолжено у женщины и в послеродовом периоде – в родовспомогательном учреждении, а затем в амбулаторных условиях у гастроэнтеролога или терапевта. При этом следует учитывать, что в раннем послеродовом периоде в течение нескольких дней может отмечаться продолжающийся рост активности показателей печеночного цитолиза.

7. Каждое ЛС является потенциальным гепатотоксином, поэтому медикаментозная терапия при беременности должна производиться только строго по индивидуальным медицинским показаниям, в безопасных дозировках и минимальной продолжительностью, а ее ожидаемая польза должна превалировать над возможным риском для здоровья женщины и плода.

 

Литература

1. Громова О.А. Органические соли кальция: перспективы использования в клинической практике / О.А. Громова, И.Ю. Торшин, И.В. Гоголева и др.  // РМЖ. ― 2012. ― № 28 (12). ― С. 46-49.

2. Дроздов В.Н. Эффективность всасывания железа при раздельном и одновременном приеме с кальцием / В.Н. Дроздов, К.К. Носкова, А.В. Петраков // Терапевт. ― 2007. ― № 9. ― С. 47-51.

3. Еремина Е. Ю. Лекарственный гепатит у беременных // Проблемы женского здоровья. ― 2011. ― № 4 (6). ― С. 46-51.

4. Ковтун А.В. Лекарственно-индуцированные поражения печени. Диагностика и лечение / А.В. Ковтун, А.В. Яковенко // Лечащий врач. ― 2011. ― № 2. ― С. 11-15.

5. Хубиева М.Ю. Актуальные проблемы мониторинга эффективности и безопасности медицинской продукции в РФ / М.Ю. Хубиева, А.М. Власов, С.В. Глаголев и др. // Вестник Росздравнадзора. ― 2010. ― № 2. ― С. 29-41.

6. Beninchoi C. Criteria of drug-inductd liver disorder. Report of an international concensus meeting // J. Hepatol. ― 1990. ― 19. ― P. 272-6.

7. Beuers U. Intrahepatic cholestasis of pregnancy // J. Rare Dis. ― 2006. ― 2. ― 26.

8. Herbert V. Multivitamin/mineral food supplements containing vitamin B12 may also contain analogues of vitamin B12. / V. Herbert, G. Drivas, R. Foscjbli et al. // Engl J Med. ― 1982. ― Vol. 307 (4). ― P. 255-256.

9. http://www.mirwomne.ru/beremennost/articles/vitamini-i-badi-vo-vremya-eremennosti

10. Jacquemin E. Heterozigous njn-sense mutation of the MDR3 gene in familial intrahepatic cholestasis of pregnancy / E. Jacquemin, D. Cresteil, S. Manouvrier et al. // Lancet. ― 2009. ― Vol. 353 (9148). ― P. 210-211.

11. Lammert F. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: molecular patogenesis, diagnosis and management / F. Lammert, H.U. Marschall A. Glantz, S. Mattern // J. Hepatol. ― 2010. ― Vol. 33 (6). ― P. 1012-1021.

12. U.S. Food and Drug Administration. Pregnancy labeling // FDA Drug Bull. ― 1979. ― Vol. 9. ― P. 23-24.

 

 

С.И. Зверева, Е.Ю. Еремина

Мордовский государственный университет им. Н.П.Огарева, г. Саранск

 

Зверева Светлана Ивановна,

кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней Мордовского государственного университет им. Н.П. Огарева

430017, г. Саранск, ул. Веселовского, д. 17/1, тел. 8-917-693-04-95, e-mail: svzvereva@mail.ru

 

 

В статье приведен фрагмент Многоцентрового исследования Эпидемиологии Гастроэзофагеальной Рефлюксной болезни в России («МЭГРЕ»), организованного Научным обществом гастроэнтерологов России. Особое внимание уделено кардиальным проявлениям гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Анализ полученных данных показал, загрудинные боли наблюдаются у 16,9% респондентов, имеющих признаки ГЭРБ. Данное обстоятельство необходимо учитывать при обследовании больных, проведении дифференциальной диагностики и лечении этой категории больных.

Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кардиальные проявления, некоронарогенная боль за грудиной.

 

S.I. Zvereva, E.Yu. Eremina

Ogarev Mordovia State University, Saransk


Multi-Center Epidemiologic Gastro Esophageal Reflux Disease Research Fragments (Saransk)

 

The article provides a fragment of the Multi-Center Epidemiologic Gastro Esophageal Reflux Disease Research fragments arranged by the Russian Scientific Foundation of Gastroenterologists. The stresses out the cardiac Gastro Esophageal Reflux Disease (GERD) symptoms. The data analysis shows that 16,9% of respondents with GERD experience precordialgia. This aspect should be considered in differential diagnosis and treatment.

Key words: gastro esophageal reflux disease, cardiac symptoms, non-coronarogenic chest pain.

 

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) занимает ведущее место среди заболеваний пищеварительной системы как по распространенности, так и по спектру осложнений [1]. Немаловажным представляется и отрицательное влияние ГЭРБ накачество жизни больных [2]. Основу заболевания составляют патологические гастроэзофагеальные рефлюксы (ГЭР), обусловленные нарушением моторики пищевода и желудка, снижением тонуса нижнего пищеводного сфинктера (НПС), а также гиперсенситивность пищевода. Эти процессы лежат в основе типичных пищеводных проявлений ГЭРБ, к которым относятся изжога, регургитация, ощущение кислоты во рту, а также атипичных или внепищеводных. Внепищеводные проявления ГЭРБ включают в себя кардиальные, бронхолегочные, стоматологические и орофарингеальные симптомы, которые в ряде случаев доминируют в клинической картине и являются причиной запоздалой диагностики ГЭРБ, а также диагностических ошибок [3, 4].

 

Патологический ГЭР, как причина возникновения болей в грудной клетке, зачастую имитирующих стенокардитические, отмечен, по данным разных авторов, у 10-60% больных [5, 6]. Механизмы, способствующие появлению болей в грудной клетке при нарушениях двигательной функции пищевода, изучены недостаточно. В качестве вероятных механизмов развития кардиальных проявлений ГЭРБ описывают рефлекторные процессы, а также непосредственное негативное влияние рефлюктата на слизистую оболочку пищевода с формированием гладкомышечного спазма [7, 8]. Считается, что патологические сокращения пищевода, растяжение его стенок при нарушении расслабления НПС, рефлюксе желудочного содержимого или скоплении в пищеводе пищевых масс приводят к раздражению специфических механорецепторов, расположенных в слизистой оболочке и подслизистом слое пищевода [9]. Иногда растяжение пищевода и связанная с этим боль появляются при патологической отрыжке воздухом и нарушении расслабления верхнего пищеводного сфинктера [10]. J. MacKenzie и соавт. считают, что нарушения двигательной функции пищевода неблагоприятно сказываются на его кровоснабжении, вызывая эпизоды ишемии мышечного слоя [11].

 

Следует отметить, что взаимоотношения ГЭРБ и кардиальной патологии не однозначны. ГЭРБ с кардиальными проявлениями может существовать в виде мононозологии и в коморбидности с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. В последнем случае ГЭРБ выступает либо как самостоятельная патология, либо как патология, усугубляющая кардиальную. И, наоборот, кардиальная патология и проводимое лечение (особенно нитраты и β-адреноблокаторы) способны усугубить симптоматику ГЭРБ и затруднить лечение больных [12]. Приводятся данные, что ГЭР становится триггером каскада патологических реакций, осложняющих течение ИБС [13]. Описаны увеличение частоты рефлекторной стенокардии [14, 15] и нарушений сердечного ритма [16, 17] на фоне ГЭРБ. Особенности характера ретростернальной боли при ГЭРБ, ее локализации и иррадиации зачастую служат причиной неверного истолкования симптома не только пациентом, но и врачом, длительно считающим ее проявлением заболевания сердца [12, 18]. В ранее проведенных исследованиях установлено, что у 30% больных, подвергнутых коронарографии в связи с ретростернальными болями, не определяются изменения коронарных артерий, а причиной загрудинных болей у многих из них является патология пищевода [19]. По результатам исследования, проведенного в Бельгии, у 25% больных, наблюдавшихся у кардиологов по поводу ИБС, диагноз не был подтвержден при проведении коронарографии; не был выявлен и спазм коронарных артерий при проведении эргометриновой провокации [20]. Хотя у части этих пациентов могла быть микроваскулярная стенокардия, нарушение диссоциации оксигемоглобина или другие патологические состояния, но, тем не менее, в результате последующего обследования у половины из них была выявлена та или иная патология пищевода [21]. По данным отечественных авторов [22], патология пищевода встречается у 35% больных ИБС и занимает второе место после эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной слизистой оболочки. Существует мнение, что патологические ГЭР имеют значение не только в инициации, но и в прогрессировании болей в грудной клетке у больных ИБС, а также могут выступать в качестве единственной причины, вызывающей боль в грудной клетке ― так называемой non-cardiac chest pain [18, 22, 23].

 

Патология пищевода не исключает наличия ИБС или других заболеваний сердца, протекающих с болевым синдромом, поэтому во всех случаях следует проводить углубленное обследование больных, направленное в первую очередь на выявление ИБС, а затем на установление других возможных причин болевого синдрома, включая поражение пищевода. Необходимо помнить об атипичных формах стенокардии и начала инфаркта миокарда, когда отсутствует типичная локализация и иррадиация боли. В первую очередь это касается абдоминального варианта инфаркта миокарда, разновидностью которого является пищеводная форма. Пищеводная форма стенокардии и инфаркта миокарда может протекать в нескольких клинических вариантах. При первом варианте начальным клиническим проявлением является ощущение боли в верхней части пищевода, которую больные связывают с травматизацией пищевода во время еды. При втором варианте больные, обычно пожилого возраста, утверждают, будто «что-то застряло в пищеводе и не проходит». При третьем варианте больные описывают свою боль как ощущение жжения или изжоги, появляющееся вначале в подложечной области, что нередко связывают с заболеванием желудка [12].

 

Более чем у половины больных, генез болей в грудной клетке, у которых был длительно не ясен, при проведении обследования обнаруживают ГЭР. В остальных случаях причинами боли являются нарушения двигательной функции пищевода, патология грудной стенки и позвоночника, рефлекторные влияния со стороны органов брюшной полости (холецистит, желчнокаменная болезнь, панкреатит, язвенная болезнь), синдром Tietze [24].

 

Дифференциальная диагностика кардиалгии при ГЭРБ и ИБС чрезвычайно сложна из-за однотипной локализации и иррадиации боли. В исследовании G. Vantrappen и соавт. обнаружено, что описание болевого приступа больными с уже установленным поражением пищевода и при исключении заболевания сердца точно соответствует клинике стенокардии, включая связь болевых ощущений с физической нагрузкой [25]. Дополнительные трудности обусловливают «ишемические» изменения на ЭКГ в виде субдепрессии сегмента ST и инверсии зубца Т, отмечаемые у части больных ИБС и ГЭРБ. Существенное значение в дифференциальной диагностике ГЭРБ и ИБС принадлежит тщательному сбору и детализации жалоб, внимательному изучению анамнеза заболевания. Следует также учитывать возможность сочетания ГЭРБ и ИБС, особенно у женщин с сопутствующим ожирением, артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа [22, 26]. При проведении дифференциальной диагностики загрудинной боли (табл. 1) необходимо обязательно выяснять ее связь с приемом пищи и глотанием, характером (острая, грубая, холодная, горячая, плотная, жидкая пища) и объемом пищи, положением больного во время появления или усиления боли, а также факторы, способствующие повышению внутрибрюшного давления. Следует учитывать возможность появления пищеводных болей на фоне физической нагрузки, их сходство с коронарными болями, а также положительный в ряде случаев эффект от приема нитроглицерина. Не обладает абсолютной надежностью и критерий эффективности антацидных препаратов, поскольку спонтанное исчезновение коронарной боли может просто совпадать по времени с приемом антацидов [22].

 

Таблица 1.

Дифференциальная диагностика стенокардии и эзофагеальных болей

(по V. Goulston,1981 с добавлениями)

 

Дифференциальные признаки

Стенокардия

Эзофагеальная боль

Локализация

За грудиной

За грудиной

Иррадиация

В область левого плеча, предплечья, лопатки, шеи

Может быть такая же

Характер

Сжатие, давление, тяжесть

Жжение, чувство полноты, растяжение

Влияние ходьбы

Да

Нет

Влияние изменения положения тела

Нет

Да

Влияние приема пищи

Нет

Да

Влияние щелочных и кислых растворов

Нет

Да

Дисфагия

Нет

Да

Одышка

Да

Нет

Влияние нитратов

Да

Иногда

Влияние β-адреноблокаторов

Положительное

Могут усиливать боль

Изменения на ЭКГ

Чаще да

Чаще нет

Тест с ИПП

Отрицательный

Положительный

Тест с антацидом или алгинатом

Отрицательный

Положительный

Холинергический тест

Отрицательный

Положительный

Эргометриновый тест

Положительный

Отрицательный

 

 

Существуют, тем не менее, данные, помогающие врачу разграничить с определенной долей вероятности эти патологические процессы [12]. Так, боль за грудиной, обусловленная патологией пищевода, возникает во время приема пищи, в то время как при стенокардии ― после еды, особенно обильной. При патологии пищевода боль связана с актом глотания и локализуется чаще в нижней трети грудины (а не слева от нее), за мечевидным отростком. Чувство жжения за грудиной одинаково характерно для ИБС и болезней пищевода. При коронарной недостаточности чувство жжения локализуется обычно выше (за рукояткой грудины), чем, например, при рефлюкс-эзофагите, и чаще слева. Оно нередко сопровождается страхом смерти и появляется после физического и психо-эмоционального напряжения. Наиболее характерной особенностью боли при патологии пищевода является связь с приемом пищи, дисфагия и особенности иррадиации. Считается даже, что иррадиация боли имеет большую диагностическую значимость, чем ее локализация. Так, например, при поражении нижней части пищевода и кардии боль от эпигастральной области иррадиирует вверх или в область сердца. При грыже пищеводного отверстия диафрагмы боль напоминает приступ стенокардии, однако отмечается связь ее появления с положением тела, приемом пищи и напряжением. Для эзофагита характерна иррадиация боли в межлопаточную область. Чувство жжения наблюдается при раздражении слизистой оболочки пищевода, а сжимающие боли ― при кардиоспазме.

 

Патология пищевода при ИБС проявляется множественностью симптоматики, не типичной для изолированного поражения пищевода. Эзофагеальная патология в этих условиях отличается длительным латентным течением даже при выраженных функционально-морфологических изменениях пищевода. В этом случае клиническая симптоматика отличается слабой выраженностью, атипичностью болевого синдрома, частым развитием эрозий и связью с течением ИБС. Особенно сложными для диагностики являются случаи развития или усугубления коронарной патологии по типу висцеро-висцерального рефлекса у больных с заболеваниями пищевода. Они могут протекать в рамках изначальной сочетанности этих патологических состояний, а также в виде скрытого течения коронарной недостаточности под «пищеводной» маской. Нами наблюдался больной К., 54 лет, который поступил в стационар с жалобами на интенсивные приступообразные боли в эпигастральной области, возникшие в положении лежа после обильной еды и изжогу. Боли сопровождались нарушением сердечного ритма по типу пароксизма мерцательной аритмии и экстрасистолии. Для купирования боли и аритмии, больным самостоятельно на догоспитальном этапе использовались спазмолитики, сублингвальный нитроглицерин и анаприлин. Из анамнеза выяснено, что больной длительное время страдает артериальной гипертензией (на момент поступления АД 130/85 мм рт. ст., что соответствует рабочему АД), имеется избыточная масса тела. Несколько лет назад у больного были диагностированы ГЭРБ (рефлюкс-эзофагит 1 ст.), эрозивный гастродуоденит, хронический холецистит. Отмечались несколько эпизодов нарушения сердечного ритма (мерцательная аритмия, пароксизмальная тахикардия), связанных с диетическими погрешностями. Во всех случаях приступы удавалось купировать β-адреноблокаторами. Последнее время больной постоянно принимал атенолол 50 мг/сут. На ЭКГ, сделанной при поступлении больного в стационар, по сравнению с ЭКГ месячной давности, отмечалась горизонтальная депрессия сегмента ST, инверсия зубца Т в III и aVF отведениях, а на следующие сутки, когда болевой синдром был купирован, появился патологический зубец Q в этих же отведениях. Динамическое наблюдение за ЭКГ и эхокардиоскопия (наличие очаговой гипокинезии, ранее отсутствующей) позволили выставить диагноз «нижний инфаркт миокарда с зубцом Q, осложненный пароксизмом мерцательной аритмии с артериальной гипертензией 1-й степени, 3 стадии. ГЭРБ, гастродуоденит и холецистит определены как сопутствующая патология, хотя их клинические проявления явно доминировали и, вполне вероятно, спровоцировали развитие острой коронарной патологии.

 

С целью подтверждения диагноза ГЭРБ может быть использован так называемый «пробный тест с ингибитором протонной помпы (ИПП), считающийся достаточно чувствительным и специфичным [9]. Тест считается положительным, если в ходе двухнедельного курса лечения омепразолом отмечается постепенное и стойкое исчезновение изжоги и рестростернальных болей. Более быстрый ответ может быть получен с помощью рабепразола.

 

Несмотря на частое сочетание пищеводных и кардиальных болей их причинно-следственные связи, изучены недостаточно [18, 5, 7, 23, 26]. Это обусловлено неоднозначностью представлений о диагностических критериях загрудинных болей, а также частыми ситуациями, когда у больного имеет место сочетание ГЭРБ и ИБС [26, 27]. Настоящее исследование проведено в рамках Многоцентрового исследования Эпидемиологии Гастроэзофагеальной Рефлюксной болезни в России («МЭГРЕ») [1] и посвящено изучению кардиальных проявлений ГЭРБ в Саранске. В соответствии с протоколом исследования, с помощью, переведенной на русский язык и культурально адаптированной анкеты Клиники Мэйо, было опрошено 1400 жителей г. Саранска в возрасте от 17 до 75 лет (средний возраст 35,3±13,2 лет), в том числе 478 мужчин (средний возраст 34,8±13,8 лет) и 922 женщины (средний возраст 32,5±12,8 лет). Распределение респондентов по полу и возрасту представлены в таблице 2. Диагноз ГЭРБ устанавливали, руководствуясь Монреальским консенсусом (2006) на основании симптомов рефлюкса (изжога, отрыжка, боль в эпигастральной области) с учётом частоты и длительности возникновения эпизодов изжоги без применения дополнительных методов обследования.

 

Таблица 2.

Возрастно-половая характеристика респондентов эпидемиологического исследования распространенности ГЭРБ в г. Саранске

 

Возрастные

группы

респондентов

Всего

 

 

 

Мужчины

Женщины

n

%

n

%

N

%

17-19 лет

293

20,9

82

17,2

211

22,9

20-29 лет

466

33,4

161

33,7

305

33,1

30-39 лет

136

9,7

44

9,2

92

9,9

40-49 лет

251

17,9

91

19,0

160

17,4

50-59 лет

178

12,7

66

13,8

112

12,1

60 лет и старше

76

5,4

34

7,1

42

4,6

Всего

1400

100

478

100

922

100

 

Анализ полученных данных показал, что изжогу с разной частотой и интенсивностью испытывали 49,6% респондентов. Диагностически значимые признаки ГЭРБ (изжога и/или регургитация с частотой 1 раз в неделю и более в течение последних 12 месяцев) выявлены у 139 (9,9%) опрошенных. Загрудинные боли с различной частотой и интенсивностью встречалась у 360 (25,7%) респондентов в возрасте от 18 до 85 лет (средний возраст 38,8 ± 15,0 лет), из них частое появление болей за грудиной (1 раз в неделю и чаще) наблюдалось у 64 (17,8%) респондентов, редкое у 296 (82,2%) респондентов. Сочетание частых изжоги и/или регургитации и болей за грудиной выявлено у 61 (16,9%) респондента. Распространенность загрудинной боли была достоверно выше среди опрошенных имеющих признаки ГЭРБ (рис. 1).

 

Согласно результатом опроса частота возникновения боли за грудиной у респондентов была различной. В большинстве случаев боль за грудиной возникала редко:у 132 (36,73%) человек боль за грудиной реже,чем 1 раз в месяц, у 63 (17,5%) 1раз в месяц и у 73 (20,3%) несколькораз в месяц. Значительно реже отмечалось частое появление боли за грудиной: у 32 (8,9%) респондентов 1 раз в неделю, у 6 (1,7%) респондентов несколько раз в неделю (рис. 2).

 

Рисунок 1.

Распространенность боли за грудиной у респондентов в зависимости от наличия признаков ГЭРБ (%



* р<0,05

 

Рисунок 2.

Частота боли в груди у респондентов исследования МЭГРЕ (n=360)


 

Степень выраженности болевого синдромав ходе исследования оценивалась следующим образом: слегка не обращали внимания, если не напомнят; средне беспокоит, но не мешает в повседневной жизни; сильно иногда мешает в повседневной жизни и очень сильно часто мешает в повседневной жизни. Более чем в половине случаев 54,2% (195 человек)загрудинная боль была средней интенсивности. Сильно и очень  сильно болевые ощущения за грудиной беспокоили73 (20,3%) и очень сильно 11 (3,0%) респондентов, соответственно.

 

Наличие частой изжоги и/или регургитации оказывало влияние на полявление боли за грудиной сильной интенсивности (рис. 3). Боли за грудиной наибольшей интенсивности в равной степени беспокоили респондентов как с признаками ГЭРБ(3,3%), так и без таковых (3,0%). Достоверных различий в возникновении данного симптома иной интенсивности в зависимости от признаков ГЭРБ также не наблюдалось.

 

Рисунок 3.

Зависимость интенсивности кардиальных проявлений от наличия признаков ГЭРБ у респондентов


* р<0,05

 

 

У 162 (45,0%) опрошенных появление загрудинных болей не зависело от времени суток (рис. 4). Утром они возникали у 16 (4,4%), днем у 104 (28,9%), вечером у 61 (16,9%) и ночью у 17 (4,7%) опрошенных. У респондентов, имеющих признаки ГЭРБ, боль за грудиной достоверно чаще возникала вечером и ночью, а также не имела зависимости от времени суток.

 

 

Рисунок 4.

Зависимость времени возникновения боли за грудиной от наличия признаков ГЭРБ

 


* р<0,05

 

Возникновение боли за грудиной в ночное и вечернее время у респондентов с частой изжогой и/или регургитацией может быть обусловлено большей вероятностью возникновения патологических ГЭР, так как в это время суток большинство респондентов находились в горизонтальном положении. По данным литературы, патофизиология «ночной ГЭРБ» отличается от «дневной» формы этого заболевания. Время контакта кислоты в пищеводе ночью существенно выше у этих больных, чем в дневное время [28, 29]. Во время сна эпизоды рефлюкса развиваются реже, чем в дневной период времени, но они более продолжительны, чем в период бодроствования [30]. Установлено, что у пациентов с преобладанием рефлюксов, в горизонтальном положении тела более часто развивается эзофагит, чем у больных с рефлюксами, развивающимися только в вертикальном положении [28, 30, 31]. Причина длительной экспозиции кислоты в пищеводе у больных ГЭРБ в ночное время напрямую связана с удлинением пищеводного клиренса во время сна в сравнении с периодом бодрствования [28, 29]. Нарушение клиренса, увеличение времени контакта агрессивного содержимого со слизистой пищевода способствуют более тяжелому течению ГЭРБ, увеличивают риск развития эзофагита, стриктур, язв и пищевода Барретта. [32]

 

Важным представлялось изучение условий, провоцирующих появление загрудинных болей. Известно, что боли при ИБС провоцируются физической нагрузкой, а при ГЭРБ, напротив, симптоматика усугубляется в горизонтальном положении, а также после приема пищи. Тяжесть повреждений слизистой оболочки пищевода при воздействии кислоты определяется её экспозицией. У больных с более тяжелым течением заболевания чаще отмечаются кислотные ГЭР в положении лежа или в обеих позициях (в вертикальном и горизонтальном положении тела), в то время как при менее тяжелых формах ГЭРБ чаще развиваются постпрандиальные рефлюксы, или рефлюксы в вертикальном положении тела [33]. Риск развития эзофагита, а так же развитие стриктур, эрозий, язв и пищевода Барретта, прогрессивно увеличивается от постпрандиальных рефлюксов до рефлюксов в вертикальном положении, и далее рефлюксов в горизонтальном положении и бипозициональных рефлюксов [33]. В свою очередь ГЭР в обоих положениях тела более свойственны больным со структурными дефектами НПС. Имеется мнение, что в начальном периоде развития ГЭРБ у пациентов с постпрандиальными рефлюксами или рефлюксами в вертикальном положении тела НПС является интактным, а рефлюксные эпизоды случаются при увеличении числа спонтанных расслаблений сфинктера. По мере продолжительности заболевания развиваются структурные изменения НПС, приводящие к несостоятельности пищеводно-желудочного барьера, увеличению времени клиренса и повреждениям пищевода; у этих больных чаще отмечаются рефлюксы в положении лежа или в обеих позициях тела [33].

 

Собственные данные свидетельствуют о том, что у 166 (46,1%) респондентов возникновению боли за грудиной предшествовала физическая нагрузка, 48 (13,3%) человек возникновение симптома связывали с приемом пищи или изменением положения тела (горизонтальное, наклоны вперед). У 77 (21,4%) опрошенных боли за грудиной возникали как при физической нагрузке, так и после  приема пищи или изменении положения тела. У 69 (19,2%) человек, имеющих данный симптом, связь возникновения боли за грудиной с названными факторами отсутствовала. Вместе с тем имелась четкая связь условий возникновения боли за грудиной от наличия у респондентов типичных симптомов ГЭРБ. Респонденты, имеющие загрудинные боли и не имеющие симптомы, характерные для ГЭРБ, их появление чаще связывали с физической нагрузкой. Достоверно чаще у опрошенных, имеющих признаки ГЭРБ, боли за грудиной возникали после приема пищи и/или изменения положения тела, а также при сочетании факторов: приема пищи и/или изменение положения и физической нагрузки (рис. 5). С одной стороны, такое сочетание условий возникновения симптома значительно затрудняет дифференциальную диагностику болей за грудиной кардиального и пищеводного происхождения, с другой стороны может указывать на сочетание двух заболеваний у одного больного.

 

Рисунок 5.

Причинная зависимость условий возникновения боли за грудиной у респондентов с ГЭРБ (%)

 

 

Для купирования загрудинных болей нитраты применяли 215 (59,7%) человек, антациды 115 (31,9%) и не применяли указанные группы препаратов 30 (8,4%) человек. Выявлено, что респонденты, имеющие только боли за грудиной, для их купирования достоверно чаще применяли нитраты (63,9%), по сравнению с респондентами, имеющими и загрудинные боли и частую изжогу и/или регургитацию (рис. 6). Последние с этой целью использовали нитраты (в 47,5% случаев), антациды (в 36,1% случаев) либо игнорировали прием лекарственных средств (16,4%). Этот факт еще раз подчеркивает трудность дифференциальной диагностики кардиальных проявлений ГЭРБ и ИБС.

 

Рисунок 6.

Купирование боли за грудиной в зависимости от наличия у респондентов признаков ГЭРБ (%)


 

Была выявлена низкая обращаемость к врачу респондентов, имеющих боли за грудиной: 65% опрошенных не обращались к врачу по поводу данного симптома. Из 35% респондентов, обратившихся к врачу по поводу загрудинных болей, в течение года сделали это 1-2 раза 65,1%, 5-6 раз 16,7%, 6-10 раз 8,7%, более 10 раз 9,5% (рис. 7). Несколько чаще к врачу по поводу загрудинных болей обращались респонденты с признаками ГЭРБ, чем без таковых (42,6% и 32,4% соответственно). Достоверных различий по частоте обращения у респондентов в зависимости от наличия и отсутствия признаков ГЭРБ не выявлено.

 

 Рисунок 7.

Частота обращений респондентов к врачу по поводу болей за грудиной (%)


 

Таким образом, проведенное исследование показало, что кардиальные проявления ГЭРБ у жителей г. Саранска в виде загрудинной боли различной интенсивности и частоты, встречаются в 25,7 % случаев, причем достоверно чаще у респондентов с признаками ГЭРБ (43,9%). У 23,3% респондентов, испытывающих боли за грудиной, было значительно снижено качество жизни: симптомы ГЭРБ часто мешали им в повседневной жизни. Сочетаниетипичных симптомов и кардиальных проявлений ГЭРБ еще в большей степени снижало качество жизни респондентов (34,4%).

 

46,1% респондентов появление загрудинных болей связывали с физической нагрузкой, что позволяло расценить эти боли как коронарную патологию. В остальных случаях появление боли могло быть обусловлено кардиальными проявлениями ГЭРБ или сочетанием патологии пищевода и сердца: 13,3% опрошенных появление симптома связывали с приемом пищи или изменением положения тела, 21,4% как с физической нагрузкой, так и приемом пищи. В то же время, 19,2% респондентов не отмечали связи появления боли за грудиной с названными факторами. Эта группа пациентов нуждалась в дополнительном обследовании, позволяющих выявить патологические изменения как со стороны сердечно-сосудистой системы, так и со стороны органов пищеварения.

 

Полученные данные свидетельствуют о большой распространенности кардиальных проявлений ГЭРБ среди жителей Саранска, а выявленные особенности клиники о сложности дифференциальной диагностики болей пищеводного и кардиального генеза. В этой связи представляется целесообразным проводить тщательное обследование пациентов, имеющих загрудинные боли с использованием не только методов для изучения функционального состояния сердечно-сосудистой системы, но и методов, позволяющих выявить наличие патологических ГЭР, оценить состояние моторики и слизистой оболочки пищевода, а также тонуса НПС.

 

Литература

1. Васильев Ю.В. Результаты многоцентрового исследования «Эпидемиология ГЭРБ в России» (МЭГРЕ) / Ю.В. Васильев, Е.И. Ткаченко, Л.Б. Лазебник, А.А. Машарова и др. // Терапевтический архив. ― 2011. ― № 1. ― С. 45-50.

2. Лазебник Л.Б. Восстановление качества жизни устранением и предотвращением изжоги альгинатом: результаты многоцентрового исследования «ВИА АПИА» / Л.Б. Лазебник, А.А. Машарова и др. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. ― 2010. ― № 6. ― С. 70-76.

3. Ивашкин В.Т. Болезни пищевода. Патологическая физиология, клиника, диагностика, лечение / В.Т. Ивашкин, А.С. Трухманов. ― М., 2000. ― 184 с.

4. Васильев Ю.В. Терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / Ю.В. Васильев // Consiliummedicum. ― 2002. ― № 1. ― С. 5-9.

5. Васильев Ю.В. Боль за грудиной: дифференциальная диагностика и лечение / Ю.В. Васильев // Consiliummedicum. ― 2002. ― № 3. ― С. 3-5.

6. Логинов С.В. Показатели реполяризации миокарда и вариабельности сердечного ритма у пациентов с сочетанием ишемической болезни сердца и гастроэзофагеальной  рефлюксной болезни / С.В. Логинов, И.В. Козлова, Ю.Г. Шварц // Российский кардиологический журнал. ― 2003. ― № 5. ― С. 33-35.

7. Пасечников В.Д. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь с атипичными клиническими проявлениями. Материалы Восьмой Российской Гастроэнтерологической недели / В.Д. Пасечников, О.И. Ивахненко, Е.Н. Слинько, Н.А. Ковалева // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктологии. ― 2002. ― № 12. ― С. 10.

8. Newson E.G. Twenty-four-hour esophageal pH-monitoring: the most useful test for evalution non-cardiac test pain / E.G. Newson, J.W. Sinclar, С.Ж. Dalton et al. // Am. J. Med. ― 1997. ― Vol. 90. ― Р. 576-583.

9. Рысс Е.С. Некоторые актуальные проблемы функциональной патологии пищевода / Е.С. Рысс // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. ― 2002. ― № 1. ― С. 6-9.

10. Richter J. Abnormal sensory perseption in patients with esophageal chest pain / J. Richter, C.F. Barish, D.O. Castell // Gastroenterology. ― 1986. ― Vol. 91. ― P. 845-852.

11. MacKenzie J. Oesophageal ishaemia in motility disorders associated with chest pain / J. MacKenzie, J. Belch, D. Land et al. // Lancet. ― 1988. ― Vol. 3. ― P. 592-59.

12. Еремина Е.Ю. Системные проявления болезней органов пищеварения. / Е.Ю. Еремина // LambertAcademicPublishing. ― 2012. ― 260 с.

13. Гриневич В.Б. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и пищевод Барретта / В.Б. Гриневич, О.А. Саблин, И.В. Богданов // Учебное пособие. ― СПб. ― 2001. ― 29 с.

14. Пасечников В.Д. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь с атипичными клиническими проявлениями / В.Д. Пасечников, О.И. Ивахненко, Е.Н. Слинько, Н.А. Ковалева // Гедеон Рихтер в СНГ. ― 2000. ― № 3. ― С. 36-40.

15. Погромов А.П. Результаты одновременного рН- и ЭКГ-мониторирования у больных с кардиалгией / А.П. Погромов, А.Ю. Шишлов, А.А. Стремоухов // Клиническая медицина. ― 2001. ― № 1. ― С. 5-7.

16. Richter J.Е. Atypical Presentation of Gastroesophageal Reflux Disease. Motility / J.Е. Richter // Clinical perspectives in Gastroenterology. ― 1996. ― Vol. 34. ― P. 7-10.

17. Еремина Е.Ю. Вариабельность сердечного ритма у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / Е.Ю. Еремина, С.И. Зверева, Е.А. Рябова // Мед. Альманах. ― 2013. ― № 1. ― С. 37-40.

18. Сторонова О.А. Эзофагогенные и коронарогенные боли в грудной клетке: проблемы дифференциальной диагностики / О.А. Сторонова, А.С. Трухманов, О.М. Драпкина, В.Т. Ивашкин // Российский журнал  гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. ― 2002. ― № 1. ― С. 68-72.

19. Фролькис А.В. Современные подходы к терапии рефлюксной болезни пищевода / А.В. Фролькис // Рос.журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктологии. ― 1996. ― № 4. ― С. 18-22.

20. Chambers J. Chest pain and normal coronary anatomy: a review of natural history and possible etiologic factors / J. Chambers, C. Bass // Progr. Cardiovasc. Dis. ― 1990. ― Vol. 33. ― P. 161-184.

21. Cannon R.O. Coronary flow reverse, esophageal motility, and chest pain in patients with angiographically normal coronary arteries / R.O. Cannon, E.L. Cattau, P.N. Yakshe еt al. // Am. J. Med. ― 1990. ― Vol. 88. ― P. 217-222.

22. Таранченко Ю.В. Дифференциальная диагностика загрудинных болей при сочетании гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с ишемической болезнью сердца / Ю.В. Таранченко, Л.А. Звенигородская // ConsiliumMedicum. ― 2002. ― № 2. ― С. 3-4.

23. Зверева С.И. Распространенность и особенности кардиальных проявлений ГЭРБ / С.И. Зверева, Е.Ю. Еремина // Известия высших учеб. заведений. Поволжский регион. Мед. Науки. ― 2011. ― № 1. ― С. 80-90.

24. Castell D.O. Chest pain of undetermined etiology / D.O. Castell // Am. J. Med. ― 1992. ― Vol. 92. ― P. 5A.

25. Vantrappen G. The irritable oesophagus ― a frequent cause of anginalike pain / G. Vantrappen, J. Janssens, G. Ghillebert // Lancet. ― 1987. ― Vol. 5. ― P. 1232-1234.

26. Еремина Е.Ю. Распространенность и особенности сочетанного течения ГЭРБ и ИБС / Е.Ю. Еремина, С.И. Зверева, Е.А. Рябова // Медицинский альманах. ― 2011. ― № 2. ― С. 103-106.

27. Козлова И.В. Особенности клинического течения и некоторые электрофизиологические характеристики миокарда у пациентов с сочетанием гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и ишемической болезни сердца / И.В. Козлова, С.В. Логинов, Ю.Г. Шварц // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. ― 2003. ― № 2. ― С. 37-39.

28. DeMeester T.R. Patterns of gastroesophageal reflux in health and disease / DeMeester T.R. // Ann. Surg. ― 1976. ― Vol. 184. ― P. 459-470.

29. Orr W.C. Acid clearance during sleep in the pathogenesis of reflux esophagitis / W.C. Orr, M.G. Robinson, L.F. Johnson // Dig. Dis. Sci. ― 1981. ― Vol. 26. ― P. 423-427.

30. Orr W.C.   The pattern of nocturnal and diurnal esophageal acid exposure in the pathogenesis of erosive mucosal damage / W.C. Orr, M.L. Allen, M. Robinson // Am. J. Gastroenterol. ― 1994. ― Vol. 89. ― P. 509-512.

31. Сайфутдинов Р.Г. ГЭРБ. Распространенность среди рабочих и служащих нефтяной промышленности РТ. Особенность клинических проявлений и ее роль в патологии ЖКТ / Р.Г. Сайфутдинов, Э.В. Трифонова, О.В. Рыжкова. ― Казань: Экспресс-плюс, 2006. ― 204 с.

32. Ковалева Н.А. Клинико-патогенетическая характеристика экстрапищеводных проявлений ГЭРБ, развивающихся во время сна / Н.А. Ковалева, Т.В. Малахова, В.В. Алфёров и др. // Известия ВУЗов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Спецвыпуск. ― 2005. ― № 2. ― С. 27-30.

 

33. Campos G.M. The pattern of esophageal acid exposure in gastroesophageal reflux disease influences the severity of the disease / G.M. Campos // Arch. Surg. ― 1999. ― Vol. 134. ― P. 882-887.

Е.Л. Иванова, А.С. Сарсенбаева, Д.С. Сташкевич, Н.З. Жамалдинова

Южно-Уральский государственный медицинский университет, г. Челябинск

Челябинский государственный университет

 

Иванова Екатерина Леонидовна

ассистент кафедры госпитальной терапии №1Южно-Уральского государственного медицинского университета

454048, г. Челябинск, ул. Блюхера, д.5а, кв. 40, тел. 8-963-475-20-88, e-mailkate-future@mail.ru

 

Проведен анализ распределения аллелей и генотипов генов IL-1RaIL-1bIL-4, TNFa у больных синдромом раздраженного кишечника с различными степенями дисбактериоза. Носительство гетерозиготного генотипа G/A -308 TNFα способствует развитию глубоких микробиологических нарушений в микрофлоре кишечника у больных синдромом раздраженного кишечника.

Ключевые слова: синдром раздраженного кишечника, дисбактериоз, полиморфизм генов цитокинов.

 

E.LIvanovaA.SSarsenbayevaD.SStashkevichN.ZZhamaldinova

South Ural State Medical University, Chelyabinsk

Chelyabinsk State University

 

CytokinegenepolymorphismofIL-1RaIL-1bIL-4, TNFaandchangingintestinalmicrobialspectrumofpatientswithirritablebowelsyndrome

The analysis of the distribution of genotypes and alleles of genes IL-1Ra, IL-1b, IL-4, TNFa in patients with irritable bowel syndrome with varying degrees of dysbiosis is carried outThe carriage of the heterozygous genotype G / A -308 TNFα contributes to the development of deep disorders in the state of microbiological flora of the colon in patients with irritable bowel syndrome.

Key words: irritable bowel syndrome, dysbacteriosis, cytokine gene polymorphisms.

 

Синдром раздраженного кишечника (СРК) входит в группу заболеваний, относящихся к функциональной патологии желудочно-кишечного тракта. СРК в настоящее время рассматривается как результат взаимодействия важных биологических и психосоциальных факторов. Долгое время первичное нарушение двигательной функции кишечника рассматривалось в качестве патофизиологической основы СРК, однако выявить специфичные для СРК нарушения моторики не удалось. В настоящее время общепринятой является гипотеза о том, что СРК развивается не в результате нарушения кишечной моторики, а отражает расстройство регуляции между центральной нервной системой и автономной энтеральной нервной системой. По предположению В.Т. Ивашкина и А.А. Шептулина СРК развивается при наличии у личности генетической предрасположенности и воздействии сенсибилизирующего фактора. В определенной социальной среде складывается определенный психологический тип, у которого происходит сбой в регуляции функций желудочно-кишечного тракта, нарушается висцеральная чувствительность и моторика кишечника [3].

 

Сегодняшние представления о патофизиологии СРК позволяют предположить, что в основе запуска или усиления патологического процесса лежит комбинация факторов – недостаточная или избыточная активация иммунной системы и дисбиоз кишечника.

 

Участие цитокинов в патофизиологических процессах при СРК подтверждают данные лабораторных исследований в виде снижения экспрессии иммунорегуляторных цитокинов и повышения экспрессии провоспалительных цитокинов [7].

 

В связи с тем, что продукция цитокинов находится под генетическим контролем, можно предположить, что генетические полиморфизмы определенных цитокинов могут выступать в качестве факторов, определяющих чувствительность индивида к развитию СРК и влияющих на вариабельность клинических проявлений заболевания.

 

В ряде работ установлены особенности распределения полиморфизма генов цитокинов у больных СРК по сравнению с практически здоровыми лицами [1], а также ассоциация VNTR полиморфизма в гене IL-1Ra с клинико-морфологическими вариантами, психопатологическими расстройствами у больных СРК [2].

 

Цель исследования − провести анализ распределения полиморфизма генов цитокинов IL-1RaIL-1bIL-4, TNFaу больных СРК, установить характер распределения аллелей и генотипов генов основных цитокинов у больных синдромом раздраженного кишечника с различными степенями дисбактериоза.

 

Материалы и методы. В исследование включен 81 больной СРК русской популяции. Пациенты находились на лечении в гастроэнтерологическом отделении Дорожной клинической больницы МПС на станции Челябинск в период с 2001 по 2007 гг. Диагноз СРК устанавливали в соответствии с Римскими критериями II (1999), III (2006) [4]. Средний возраст начала заболевания составил 32,8±1,4 лет, и длительность заболевания − от 3 до 10 лет. Обследование пациентов проводилось в соответствии Медико-экономическими стандартами Министерства Здравоохранения № 125 от 1998 г.

 

Контрольную группу представляли потенциальные доноры костного мозга ОГУП «Челябинская областная станция переливания крови»: 213 человек, из них мужчин – 119 (55,9%), женщин – 94 (44,1%). Средний возраст составил 34,6±0,75 года. Этническая принадлежность больных СРК и здоровых лиц определялась согласно рекомендациям Международного Уоркшопа (1980 г., Лос-Анджелес, США).

 

У 60 обследованных нами больных СРК при бактериологическом анализе кала был выявлен дисбактериоз толстой кишки неспецифичных изменений микрофлоры согласно отраслевому стандарту (ОСТ 91500.11.0004-2003) [5], данные приведены в таблице 1 [1].

 

 

Таблица 1.

Степень дисбактериоза

Количество, n=60

Процент, %

1 степень

1

1,7

2 степень

31

51,7

3 степень

28

46,7

 

 

Для генотипирования индивидов использовали образцы тотальной ДНК, выделенной из цельной венозной крови. Генотипирование осуществляли путем прямой ПЦР-амплификации и ПДРФ-анализа – полиморфизм длин рестрикционных фрагментов, для детекции проводился горизонтальный и вертикальный электрофорез в 1,5% агарозном и 8% полиакриламидном геле. Характеристика исследуемых генов представлена в таблице 2 [2].

 

Таблица 2.

Характеристика исследуемых генов

ген

полиморфизм

Локализация в гене, характеристика

IL-1Ra

VNTR

второй интрон: аллели c 2-х, 3-х, 4-мя, 5-ю и 6-ю кратными повторами

IL-4

VNTR

третий интрон:

аллели с 2-кратным, 3-х кратным повтором

IL-1β

+3953 C/T

5 экзон: рестрикционный сайт, эндонуклеаза рестрикции

TaqI (65°);

+3953* T: 550п.н. – редкий, +3953*C: 404, 146 п.н. - частый

TNFα

 

-863 C/A

 

-308 G/A

 

 

Промотор:

TaiI(65°) -863*A:104;21 п.н. – редкий, -863*C:125п.н. –частый;

 

NcoI(37°) -308*A:126 п.н.– редкий,-308*G:104;22п.н. –частый;

 

 

 

 

Статистическая обработка. Анализ полученных данных проводился при одной степени свободы с использованием непараметрических критериев: критерии χ2, χс поправкой Йетса (для одной степени свободы), точный двусторонний критерий Фишера, отношение шансов (OR) с расчетом 95% доверительного интервала (CI). Во всех случаях различия считали статистически значимыми при р≤0,05, незначимыми при р>0,10; для промежуточных значений р (0,05≤р≤ 0,10) обсуждали тенденцию к различиям.

 

Результаты и обсуждение

На первом этапе был проведен анализ распределения частот встречаемости аллелей и генотипов генов исследуемых цитокинов в группах больных СРК и условно-здоровых лиц русской популяции Челябинской области. Частоты встречаемости аллелей и генотипов генов IL-1RaIL-1bIL-4, -308G/ATNFа не отличались между исследуемыми выборками.

 

Далее был проведен анализ распределения аллельных вариантов и генотипов генов IL-1RaIL-1bIL-4, TNFaу больных СРК в зависимости от степени дисбактериоза. Данные представлены в таблице 3 [3].

 

 

Таблица 3.

Распределение аллелей и генотипов генов цитокинов у больных СРК в зависимости от степени дисбактериоза

 

аллель/ генотип

2 степень

3 степень

достоверность

 

 

IL-1RA

n

%

n

%

2R

16

25,8065

17

30,3571429

p= 0,6822

3R

0

0

0

0

 

 

4R

44

70,9677

39

69,6428571

p=1,0000

5R

2

3,22581

0

0

p= 0,4970

2R/2R

3

9,67742

4

14,2857143

p= 0,6978

4R/2R

10

32,2581

9

32,1428571

p=1,0000

4R/4R

16

51,6129

15

53,5714286

p=1,0000

4R/5R

2

6,45161

0

0

p= 0,4927

IL1b

 

Т

15

24,1935

10

17,8571429

p= 0,5001

С

47

75,8065

46

82,1428571

 

 

 

 

 

 

ТТ

2

6,45161

0

0

p= 0,4927

СТ

11

35,4839

10

35,7142857

p=1,0000

СС

18

58,0645

18

64,2857143

p= 0,7899

-308 TNF

 

 

 

 

 

 

A

8

12,9032

14

25

p= 0,1034

G

54

87,0968

42

75

 

 

 

 

 

 

A/A

1

3,22581

1

3,57142857

p=1,0000

G/A

6

19,3548

12

42,8571429

p= 0,0424

G/G

24

77,4194

15

53,5714286

p= 0,0616

-863 TNF

 

 

 

 

 

 

A

7

11,2903

3

5,35714286

p= 0,3288

С

55

88,7097

53

94,6428571

 

 

 

 

 

 

A/A

0

 

0

0

 

 

С/A

7

22,5806

3

10,7142857

p= 0,3056

С/С

24

77,4194

25

89,2857143

IL-4

 

 

 

 

 

 

2r

15

 

16

 

p= 0,6768

3r

47

 

40

 

2r/2r

3

9,67742

3

10,7142857

p=1,0000

3r/2r

9

29,0323

10

35,7142857

p= 0,7808

3r/3r

19

61,2903

15

53,5714286

p= 0,6048

 

 

 

Исходя из данных таблицы видно, что частоты встречаемости аллелей генов IL-1RaIL-1, IL-4, -308, -863 TNFα не различались между группами СРК с разными степенями дисбактериоза. Частоты встречаемости генотипов IL-1RaIL-1, IL-4,  -863 TNFα также не имели статистически значимых различий между исследуемыми группами. Установлены статистически значимые изменения частот встречаемости генотипов  SNP -308 TNFα: снижена частота гетерозиготного генотипа G/A, содержащего аллель гиперпродукции -308*А в группе со второй степенью микробиологических нарушений (19,4% vs 42,9%, р=0,04), на уровне тенденции повышена частота гомозиготного генотипа G/G (77,4% vs 53,6%, p=0,062). Однако по критерию отношения шансов, полученные различия оказались недостоверны: для генотипа G/A - 0,32 95% CI 0,097÷1,05; G/G – 2,97 95% CI 0,94÷9,35. Можно предположить, что носительство гетерозиготного генотипа G/A -308 TNFα способствует развитию глубоких микробиологических нарушений у больных СРК, в то время как в группе контроля лишь у 18% были установлены признаки дисбактериоза первой степени и не было достоверной взаимосвязи с встречаемостью аллелей и генотипов генов IL-1RaIL-1bIL-4, -308G/ATNFа.

 

Анализ литературных данных указывает на связь между -308 полиморфизмом и тяжестью инфекционных болезней. Установлено, что некоторые инфекции, вызванные внутриклеточными возбудителями (лепра, лейшмания и хламидия), ассоциированы носительством G/A -308 TNFα организма-хозяина [6].

 

В то же время пока не ясно, какие именно мутации и каких цитокинов имеют решающее значение в развитии отдельных заболеваний. Вероятно, что большую роль играют не столько отдельные аллели генов, сколько их сочетания. Поэтому, перспективными направлениями молекулярно-генетических исследований являются изучение вкладов конкретных аллелей в подверженности к развитию патологии и инфицированию, расширение патогенетически важных количественных иммунологических признаков для оценки плейотропных эффектов анализируемых генов.

 

Выводы

1. Установлены статистически значимые изменения частот встречаемости генотипов SNP -308 TNFα: снижена частота гетерозиготного генотипа G/A, содержащего аллель гиперпродукции -308*А в группе со второй степенью микробиологических нарушений (19,4% vs 42,9%, р=0,04), на уровне тенденции повышена частота гомозиготного генотипа G/G (77,4% vs 53,6%, p=0,062).

2. Установлена взаимосвязь наличия гетерозиготного генотипа G/A -308 TNFαи клинически значимых микробиологических нарушений у больных синдромом раздраженного кишечника.

 

Литература

1. Бурмистрова А.Л. Ассоциация полиморфных генов цитокинов с клинико-морфологическими вариантами синдрома раздраженного кишечника / А.Л. Бурмистрова, Д.С. Сташкевич, Е.Л. Иванова, Т.А. Суслова // Вестник Уральской Медицинской Академической науки. – Екатеринбург, 2009. – № 2/1 (24). – С. 241-242.

2. Бурмистрова А.Л. Распределение аллелей и генотипов генов основных цитокинов у больных синдромом раздраженного кишечника / А.Л. Бурмистрова, Е.Л. Иванова, Д.С. Сташкевич, Т.А. Суслова // Аллергология и иммунология. – 2009. – Т. 10, № 2. – С. 262.

3. Ивашкин В.Т. Избранные лекции по гастроэнтерологии / В.Т. Ивашкин, А.А. Шептулин. – М.: МЕДпресс, 2001. – 88 с.

4. Маев И.В. Синдром раздраженного кишечника. Римские критерии III / И.В. Маев, С.В., Черемушкин // Гастроэнтерология. – 2008 – № 1. – С. 29-34.

5. Отраслевой стандарт ОСТ 91500.11.0004-2003 «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» (утв. приказом Минздрава РФ от 9 июня 2003 г. № 231). – 94 С.

6. Grutters C. Increased Frequency of the Uncommon Tumor Necrosis Factor − 857T Allele in British and Dutch Patients with Sarcoidosis / C. Grutters, J.H. Sato et al. // The American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. – Vol. 165. – 2002. – P. 1119-1124.

7. Oscar R.F. From cytokines to toll-like receptors and beyond - current knowledge and future research needs in irritable bowel syndrome / Oscar Rodriguez-Fandino, Joselin Hernandez-Ruiz, Max Schmulson // Journal of Neurogastroenterology and Motility. – Vol.16. – 2010. – P. 363-373.

 

Е.Л. Иванова, А.С. Сарсенбаева, Д.С. Сташкевич, Н.З. Жамалдинова

Южно-Уральский государственный медицинский университет, г. Челябинск

Челябинский государственный университет

 

Иванова Екатерина Леонидовна

ассистент кафедры госпитальной терапии №1Южно-Уральского государственного медицинского университета

454048, г. Челябинск, ул. Блюхера, д.5а, кв. 40, тел. 8-963-475-20-88, e-mail: kate-future@mail.ru

 

Проведен анализ распределения аллелей и генотипов генов IL-1Ra, IL-1b, IL-4, TNFa у больных синдромом раздраженного кишечника с различными степенями дисбактериоза. Носительство гетерозиготного генотипа G/A -308 TNFα способствует развитию глубоких микробиологических нарушений в микрофлоре кишечника у больных синдромом раздраженного кишечника.

Ключевые слова: синдром раздраженного кишечника, дисбактериоз, полиморфизм генов цитокинов.

 

E.L. Ivanova, A.S. Sarsenbayeva, D.S. Stashkevich, N.Z. Zhamaldinova

South Ural State Medical University, Chelyabinsk

Chelyabinsk State University

 

CytokinegenepolymorphismofIL-1Ra, IL-1b, IL-4, TNFaandchangingintestinalmicrobialspectrumofpatientswithirritablebowelsyndrome

The analysis of the distribution of genotypes and alleles of genes IL-1Ra, IL-1b, IL-4, TNFa in patients with irritable bowel syndrome with varying degrees of dysbiosis is carried out. The carriage of the heterozygous genotype G / A -308 TNFα contributes to the development of deep disorders in the state of microbiological flora of the colon in patients with irritable bowel syndrome.

Key words: irritable bowel syndrome, dysbacteriosis, cytokine gene polymorphisms.

 

Синдром раздраженного кишечника (СРК) входит в группу заболеваний, относящихся к функциональной патологии желудочно-кишечного тракта. СРК в настоящее время рассматривается как результат взаимодействия важных биологических и психосоциальных факторов. Долгое время первичное нарушение двигательной функции кишечника рассматривалось в качестве патофизиологической основы СРК, однако выявить специфичные для СРК нарушения моторики не удалось. В настоящее время общепринятой является гипотеза о том, что СРК развивается не в результате нарушения кишечной моторики, а отражает расстройство регуляции между центральной нервной системой и автономной энтеральной нервной системой. По предположению В.Т. Ивашкина и А.А. Шептулина СРК развивается при наличии у личности генетической предрасположенности и воздействии сенсибилизирующего фактора. В определенной социальной среде складывается определенный психологический тип, у которого происходит сбой в регуляции функций желудочно-кишечного тракта, нарушается висцеральная чувствительность и моторика кишечника [3].

 

Сегодняшние представления о патофизиологии СРК позволяют предположить, что в основе запуска или усиления патологического процесса лежит комбинация факторов – недостаточная или избыточная активация иммунной системы и дисбиоз кишечника.

 

Участие цитокинов в патофизиологических процессах при СРК подтверждают данные лабораторных исследований в виде снижения экспрессии иммунорегуляторных цитокинов и повышения экспрессии провоспалительных цитокинов [7].

 

В связи с тем, что продукция цитокинов находится под генетическим контролем, можно предположить, что генетические полиморфизмы определенных цитокинов могут выступать в качестве факторов, определяющих чувствительность индивида к развитию СРК и влияющих на вариабельность клинических проявлений заболевания.

 

В ряде работ установлены особенности распределения полиморфизма генов цитокинов у больных СРК по сравнению с практически здоровыми лицами [1], а также ассоциация VNTR полиморфизма в гене IL-1Ra с клинико-морфологическими вариантами, психопатологическими расстройствами у больных СРК [2].

 

Цель исследования − провести анализ распределения полиморфизма генов цитокинов IL-1Ra, IL-1b, IL-4, TNFaу больных СРК, установить характер распределения аллелей и генотипов генов основных цитокинов у больных синдромом раздраженного кишечника с различными степенями дисбактериоза.

 

Материалы и методы. В исследование включен 81 больной СРК русской популяции. Пациенты находились на лечении в гастроэнтерологическом отделении Дорожной клинической больницы МПС на станции Челябинск в период с 2001 по 2007 гг. Диагноз СРК устанавливали в соответствии с Римскими критериями II (1999), III (2006) [4]. Средний возраст начала заболевания составил 32,8±1,4 лет, и длительность заболевания − от 3 до 10 лет. Обследование пациентов проводилось в соответствии Медико-экономическими стандартами Министерства Здравоохранения № 125 от 1998 г.

 

Контрольную группу представляли потенциальные доноры костного мозга ОГУП «Челябинская областная станция переливания крови»: 213 человек, из них мужчин – 119 (55,9%), женщин – 94 (44,1%). Средний возраст составил 34,6±0,75 года. Этническая принадлежность больных СРК и здоровых лиц определялась согласно рекомендациям Международного Уоркшопа (1980 г., Лос-Анджелес, США).

 

У 60 обследованных нами больных СРК при бактериологическом анализе кала был выявлен дисбактериоз толстой кишки неспецифичных изменений микрофлоры согласно отраслевому стандарту (ОСТ 91500.11.0004-2003) [5], данные приведены в таблице 1 [1].

 

 

Таблица 1.

Степень дисбактериоза

Количество, n=60

Процент, %

1 степень

1

1,7

2 степень

31

51,7

3 степень

28

46,7

 

 

Для генотипирования индивидов использовали образцы тотальной ДНК, выделенной из цельной венозной крови. Генотипирование осуществляли путем прямой ПЦР-амплификации и ПДРФ-анализа – полиморфизм длин рестрикционных фрагментов, для детекции проводился горизонтальный и вертикальный электрофорез в 1,5% агарозном и 8% полиакриламидном геле. Характеристика исследуемых генов представлена в таблице 2 [2].

 

Таблица 2.

Характеристика исследуемых генов

ген

полиморфизм

Локализация в гене, характеристика

IL-1Ra

VNTR

второй интрон: аллели c 2-х, 3-х, 4-мя, 5-ю и 6-ю кратными повторами

IL-4

VNTR

третий интрон:

аллели с 2-кратным, 3-х кратным повтором

IL-1β

+3953 C/T

5 экзон: рестрикционный сайт, эндонуклеаза рестрикции

TaqI (65°);

+3953* T: 550п.н. – редкий, +3953*C: 404, 146 п.н. - частый

TNFα

 

-863 C/A

 

-308 G/A

 

 

Промотор:

TaiI(65°) -863*A:104;21 п.н. – редкий, -863*C:125п.н. –частый;

 

NcoI(37°) -308*A:126 п.н.– редкий,-308*G:104;22п.н. –частый;

 

 

 

 

Статистическая обработка. Анализ полученных данных проводился при одной степени свободы с использованием непараметрических критериев: критерии χ2, χ2 с поправкой Йетса (для одной степени свободы), точный двусторонний критерий Фишера, отношение шансов (OR) с расчетом 95% доверительного интервала (CI). Во всех случаях различия считали статистически значимыми при р≤0,05, незначимыми при р>0,10; для промежуточных значений р (0,05≤р≤ 0,10) обсуждали тенденцию к различиям.

 

Результаты и обсуждение

На первом этапе был проведен анализ распределения частот встречаемости аллелей и генотипов генов исследуемых цитокинов в группах больных СРК и условно-здоровых лиц русской популяции Челябинской области. Частоты встречаемости аллелей и генотипов генов IL-1Ra, IL-1b, IL-4, -308G/ATNFа не отличались между исследуемыми выборками.

 

Далее был проведен анализ распределения аллельных вариантов и генотипов генов IL-1Ra, IL-1b, IL-4, TNFaу больных СРК в зависимости от степени дисбактериоза. Данные представлены в таблице 3 [3].

 

 

Таблица 3.

Распределение аллелей и генотипов генов цитокинов у больных СРК в зависимости от степени дисбактериоза

 

аллель/ генотип

2 степень

3 степень

достоверность

 

 

IL-1RA

n

%

n

%

2R

16

25,8065

17

30,3571429

p= 0,6822

3R

0

0

0

0

 

 

4R

44

70,9677

39

69,6428571

p=1,0000

5R

2

3,22581

0

0

p= 0,4970

2R/2R

3

9,67742

4

14,2857143

p= 0,6978

4R/2R

10

32,2581

9

32,1428571

p=1,0000

4R/4R

16

51,6129

15

53,5714286

p=1,0000

4R/5R

2

6,45161

0

0

p= 0,4927

IL1b

 

Т

15

24,1935

10

17,8571429

p= 0,5001

С

47

75,8065

46

82,1428571

 

 

 

 

 

 

ТТ

2

6,45161

0

0

p= 0,4927

СТ

11

35,4839

10

35,7142857

p=1,0000

СС

18

58,0645

18

64,2857143

p= 0,7899

-308 TNF

 

 

 

 

 

 

A

8

12,9032

14

25

p= 0,1034

G

54

87,0968

42

75

 

 

 

 

 

 

A/A

1

3,22581

1

3,57142857

p=1,0000

G/A

6

19,3548

12

42,8571429

p= 0,0424

G/G

24

77,4194

15

53,5714286

p= 0,0616

-863 TNF

 

 

 

 

 

 

A

7

11,2903

3

5,35714286

p= 0,3288

С

55

88,7097

53

94,6428571

 

 

 

 

 

 

A/A

0

 

0

0

 

 

С/A

7

22,5806

3

10,7142857

p= 0,3056

С/С

24

77,4194

25

89,2857143

IL-4

 

 

 

 

 

 

2r

15

 

16

 

p= 0,6768

3r

47

 

40

 

2r/2r

3

9,67742

3

10,7142857

p=1,0000

3r/2r

9

29,0323

10

35,7142857

p= 0,7808

3r/3r

19

61,2903

15

53,5714286

p= 0,6048

 

 

 

Исходя из данных таблицы видно, что частоты встречаемости аллелей генов IL-1Ra, IL-1, IL-4, -308, -863 TNFα не различались между группами СРК с разными степенями дисбактериоза. Частоты встречаемости генотипов IL-1Ra, IL-1, IL-4,  -863 TNFα также не имели статистически значимых различий между исследуемыми группами. Установлены статистически значимые изменения частот встречаемости генотипов  SNP -308 TNFα: снижена частота гетерозиготного генотипа G/A, содержащего аллель гиперпродукции -308*А в группе со второй степенью микробиологических нарушений (19,4% vs 42,9%, р=0,04), на уровне тенденции повышена частота гомозиготного генотипа G/G (77,4% vs 53,6%, p=0,062). Однако по критерию отношения шансов, полученные различия оказались недостоверны: для генотипа G/A - 0,32 95% CI 0,097÷1,05; G/G – 2,97 95% CI 0,94÷9,35. Можно предположить, что носительство гетерозиготного генотипа G/A -308 TNFα способствует развитию глубоких микробиологических нарушений у больных СРК, в то время как в группе контроля лишь у 18% были установлены признаки дисбактериоза первой степени и не было достоверной взаимосвязи с встречаемостью аллелей и генотипов генов IL-1Ra, IL-1b, IL-4, -308G/ATNFа.

 

Анализ литературных данных указывает на связь между -308 полиморфизмом и тяжестью инфекционных болезней. Установлено, что некоторые инфекции, вызванные внутриклеточными возбудителями (лепра, лейшмания и хламидия), ассоциированы носительством G/A -308 TNFα организма-хозяина [6].

 

В то же время пока не ясно, какие именно мутации и каких цитокинов имеют решающее значение в развитии отдельных заболеваний. Вероятно, что большую роль играют не столько отдельные аллели генов, сколько их сочетания. Поэтому, перспективными направлениями молекулярно-генетических исследований являются изучение вкладов конкретных аллелей в подверженности к развитию патологии и инфицированию, расширение патогенетически важных количественных иммунологических признаков для оценки плейотропных эффектов анализируемых генов.

 

Выводы

1. Установлены статистически значимые изменения частот встречаемости генотипов SNP -308 TNFα: снижена частота гетерозиготного генотипа G/A, содержащего аллель гиперпродукции -308*А в группе со второй степенью микробиологических нарушений (19,4% vs 42,9%, р=0,04), на уровне тенденции повышена частота гомозиготного генотипа G/G (77,4% vs 53,6%, p=0,062).

2. Установлена взаимосвязь наличия гетерозиготного генотипа G/A -308 TNFαи клинически значимых микробиологических нарушений у больных синдромом раздраженного кишечника.

 

Литература

1. Бурмистрова А.Л. Ассоциация полиморфных генов цитокинов с клинико-морфологическими вариантами синдрома раздраженного кишечника / А.Л. Бурмистрова, Д.С. Сташкевич, Е.Л. Иванова, Т.А. Суслова // Вестник Уральской Медицинской Академической науки. – Екатеринбург, 2009. – № 2/1 (24). – С. 241-242.

2. Бурмистрова А.Л. Распределение аллелей и генотипов генов основных цитокинов у больных синдромом раздраженного кишечника / А.Л. Бурмистрова, Е.Л. Иванова, Д.С. Сташкевич, Т.А. Суслова // Аллергология и иммунология. – 2009. – Т. 10, № 2. – С. 262.

3. Ивашкин В.Т. Избранные лекции по гастроэнтерологии / В.Т. Ивашкин, А.А. Шептулин. – М.: МЕДпресс, 2001. – 88 с.

4. Маев И.В. Синдром раздраженного кишечника. Римские критерии III / И.В. Маев, С.В., Черемушкин // Гастроэнтерология. – 2008 – № 1. – С. 29-34.

5. Отраслевой стандарт ОСТ 91500.11.0004-2003 «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» (утв. приказом Минздрава РФ от 9 июня 2003 г. № 231). – 94 С.

6. Grutters C. Increased Frequency of the Uncommon Tumor Necrosis Factor − 857T Allele in British and Dutch Patients with Sarcoidosis / C. Grutters, J.H. Sato et al. // The American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. – Vol. 165. – 2002. – P. 1119-1124.

7. Oscar R.F. From cytokines to toll-like receptors and beyond - current knowledge and future research needs in irritable bowel syndrome / Oscar Rodriguez-Fandino, Joselin Hernandez-Ruiz, Max Schmulson // Journal of Neurogastroenterology and Motility. – Vol.16. – 2010. – P. 363-373.

 

Р.Г.Сайфутдинов, Э.Ф.Рубанова, А.А.Гарин, Е.М.Майорова, Г.Н.Минуллина, Н.А.Гваришвили

Казанская Государственная Медицинская Академия.

ГАУЗ РКБ №2, г.Казань

 

Сайфутдинов Рафик Галимзянович, д.м.н., профессор, заслуженный деятель науки РТ, заведующий кафедрой терапии.

420012, г.Казань, ул.Муштари, 11. Тел. (843)236-87-86


Сайфутдинов Рафик Галимзянович - д.м.н, профессор, заслуженный деятель науки РТ, заведующий кафедрой терапии ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России.

Рубанова Эвелина Федоровна - к.м.н., ассистент кафедры терапии ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России.

Гарин Антон Анатольевич - заведующий тер.отделением ГАУЗ РКБ №2 г.Казани.

Майорова Елена Михайловна - к.м.н., доцент кафедры терапии ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России .

Минуллина Гузель Ниеровна - врач тер.отделения ГАУЗ РКБ №2, г.Казани.

Гваршивили Нуну Анзоровна  -клинический ординатор кафедры терапии ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России. 


R.G.Saifutdinov, E.F.Rubanova, A.A.Garin, E.M.Majorova, G.N.Minnullina, N.A.Gvarishvili

Kazan State Medical Academy for Postdegree Education, GAUZ RCH N2, Kazan


Pheochromocytoma(cinical case)

 

Феохромоцитома относится к редким заболеваниям с частотой встречаемости по данным различных авторов от 1 на 10 тыс. до 1 на 200 тыс.населения. В настоящей статье представлено описание клинического случая пациента с выявленной феохромоцитомой надпочечника, удаленной хирургическим путем. Дана литературная информация об этой патологии.

Ключевые слова: феохромоцитома, клиника, диагностика, лечение.

 

Pheochromocytoma is a rare disease with an occurrence frequency according to various authors from 1-200 on thousand population. In this article the description of a clinical case of the patient is presented. The tumor of the adrenal gland, vas removed with a surgical way. Literary information on this pathology is given.

Key words: pheochromocytoma, clinic, diagnostic, treatment

 

Пациент А., 64 лет, поступил в палату реанимации и интенсивной терапии (ПРИТ) терапевтического отделения №4 ГАУЗ РКБ № 2 - базовой клиники кафедры терапии КГМА – 12.05.2012 с жалобами на общую слабость, периодическое жжение умеренной интенсивности за средней третью грудины.

 

Больным себя считает в течение нескольких дней, когда на даче появилась общая слабость, эпизодическая потливость, в дальнейшем стало беспокоить жжение за средней третью грудины. По возвращении домой 09.05.12г. был вызван участковый терапевт, выявлено повышение АД до 200/100 мм рт.ст., рекомендован прием эналаприла 10 мг. В связи с сохранением жалоб 12.05.12 вызвана скорая медицинская помощь и после регистрации ЭКГ больной был госпитализирован с диагнозом: ИБС. ОКС. Подозрение на острый инфаркт миокарда. Гипертоническая болезнь 3 ст. Гипертонический криз.

 

Страдает артериальной гипертензией в течение ряда лет, регулярно антигипертензивные препараты не принимал. В 2009г. перенес левостороннюю пневмонию, плеврит. Туберкулез, венерические заболевания, гепатит, сахарный диабет отрицает. Переливаний крови и ее компонентов не было. Аллергологический анамнез не отягощен. Вредные привычки – злоупотребляет алкоголем. Наследственность не отягощена.

 

Осмотр при поступлении: общее состояние средней тяжести. Сознание ясное. Положение активное. Телосложение нормостеническое. Кожные покровы и видимые слизистые физиологической окраски. Кожа влажная, чистая. Периферические лимфоузлы не увеличены. Костно-мышечная система без видимой патологии.

 

Легкие: перкуторно звук легочный, дыхание жесткое, хрипов нет. ЧДД 17 в мин. Сердце: границы относительной сердечной тупости расширены влево на 1,5 см., тоны приглушены, ритмичные. ЧСС 64 в 1 мин. АД 240/140 мм рт.ст. Живот мягкий, участвует в акте дыхания, безболезненный. Печень и селезенка не увеличены.

 

ЭКГ – ритм синусовый, миграция водителя ритма, признаки гипертрофии левого желудочка с его перегрузкой.

 

Назначена терапия: изокет 0,1%-10 мл на изотоническом растворе хлорида натрия в/в капельно, после снижения АД гепарин 10 тыс. ед. в/в струйно, далее 10 тыс.ед. на изотоническом растворе хлорида натрия в/в капельно со скоростью 1000 ед/час, после окончания в/в вливания по 12,5 тыс. ед. п/к живота 2 раза в день, нитраты (моносан) 10 мг 2 раза в день, иАПФ (эналаприл) 5 мг 2 раза в день, ацетилсалициовая кисота (аспирин) 100 мг на ночь, b-адреноблокатор (метопролол) 12,5 мг 2 раза в день.

 

За время наблюдения в ПРИТ приступов ангинозных болей не было, ЭКГ без динамики, миоглобин в пределах нормы, тропонин отрицательный. Диагноз инфаркта миокарда был снят. 14.05.12г. больной переведен в общую палату терапевтического отделения.

 

За время пребывания в стационаре у больного отмечались повышения АД до 280-300/140-180 мм рт.ст., сопровождающиеся тошнотой, учащенным сердцебиением, головокружением. Через 1-2 мин. приступ самостоятельно заканчивался обильным потоотделением и падением АД до 140/80-100/60 мм рт.ст. Подобные кратковременные эпизоды повторялись в течение дня многократно, зависели от перемен положения тела и малейших движений. При перемене положения тела также возникали судорожные подергивания конечностей и кратковременные (несколько секунд) потери сознания.

 

Возникло предположение об опухоли надпочечников (феохромоцитоме).

 

Данные лабораторных и инструментальных методов исследования (в скобках указаны нормальные показатели):

Общий анализ крови: Эр-5,63×1012/л (3,7-4,7×1012); Hb-167 г/л (120-140 г/л); Лейк – 11,8×109/л (4,0-9,0×109); п-1% (1-6); с-67% (47-72); э-4% (0-5); м-7% (3-11); л-19% (19-37); б - 2% (0-2); СОЭ-34 мм/час (3-15); тромбоциты-304×109/л (180-320×109).

 

Биохимические анализы крови: общий холестерин (XC) - 8,11 ммоль/л (3,9-5,2); триглицериды – 3,17 ммоль/л (0,45-1,8); мочевина - 8,9 ммоль/л (2,5-8,3); креатинин – 124 мкмоль/л (44-115); калий - 4,79 ммоль/л (3,5-5,3); натрий - 133,8 ммоль/л (135-148); кальций - 1,14 ммоль/л (2,15-2,55); хлориды - 99 ммоль/л (85-105); pH - 7,62 (7,35-7,45); глюкоза - 8,59 ммоль/л (3,38-5,55); гликемический профиль - 7,20-4,95-6,09-5,85 ммоль/л. КФК - 78 ед/л (26-140); миглобин-307,2 нг/мл (N до 95); тропонин отр; билирубин общий-8,1 мкмоль/л (3,4-17,1); АЛТ - 38,5 ед/л (до 40); АСТ - 36,5 ед/л (до 40); ЛДГ - 241 ед/л (210-425).

 

Коагулограмма: фибриноген  - 7,4 г/л (2-4), фибриноген В - отр., МНО - 1,36 ед (0,85-1,15); АЧТВ - 52,1 сек; фибринолитическая активность - 6ч.05 мин. (3-5).

ОАМ: удельный вес - 1030, белок - 0,277 г/л (0,120); сахар - нет. Лейкоциты 6-8 в п/зр. Эритроциты - 2-6 в п/зр. Анализ мочи по Нечипоренко: лейк-14500 в 1 мл, эритр.-2250 в 1 мл, микробная флора ++++.

ЭхоКГ:

Аорта уплотнена, 2,9 см (до 3,7). Левое предсердие - 4,2 см (до 3,6). Полость левого желудочка: КДР - 5,3 см (до 5,5 см); КСР - 3,8 см (до 3,7 см). Сократимость миокарда левого желудочка снижена 54% (более 55%). Зоны гипо- и акинезии (дискинезии) не выявлены. Межжелудочковая перегородка: 1,0 см (до 0,7-1,1). Задняя стенка левого желудочка: 1,1 см (до 1,1). Аортальный клапан: створки уплотнены, амплитуда раскрытия 1,6 см (до 1,9). Митральный клапан: противофаза есть. Правый желудочек 2,9 см (до 3). Признаки легочной гипертензии - нет. Признаки недостаточности аортального - I ст. Доплероэхокардиография: патологические потоки в полостях сердца не выявлены.

 

Ультразвуковое исследование органов гепатобилиарной зоны:

Печень: передне-задний косой размер правой доли 180 мм, левой 94 мм. Контуры ровные, границы четкие, край острый. Структура гиперэхогенная, неоднородная. Гепатохоледох 4 мм, воротная вена 11 мм. НПВ= 25 мм. Очаговые изменения не выявлены. Желчный пузырь: форма грушевидная. Размеры 66×33 мм. Стенки гиперэхогенные, содержимое негомогенное (густая желчь). Конкрементов нет. Поджелудочная железа: гантелеобразной формы. Контуры ровные, границы четкие. Структура гиперэхогенная, неоднородная, с гиперэхогенными линейными структурами. Головка 24 мм, тело 14 мм, хвост не визуализируется. Очаговых изменений не выявлено. Селезенка 103х42 мм. Контуры четкие. Структура однородная. Селезеночная вена 7 мм.

 

 Ультразвуковое исследование почек и надпочечников (рис.№1)

 

 

 Правая почка: положение-обычное, форма-обычная. Контуры чёткие, ровные. Размер 93×46 мм. Структура паренхимы не изменена- 13 мм. Чашечно-лоханочная система: эхогенность повышена, не расширена, с единичными гиперэхогенными включениями до 3 мм, без акустической тени. Конкременты: не выявлены. Справа в области верхнего полюса правой почки визуализируется округлое образование размерами 52×48 мм неоднородной структуры (tumor). Мочеточник не расширен.

 

Левая почка: положение-обычное, форма-обычная. Контуры чёткие, ровные. Размер 98×54 мм. Структура паренхимы не изменена-15 мм. Чашечно-лоханочная система: структура аналогичная, с аналогичными включениями. Конкременты не выявлены. Мочеточник не расширен. Очаговых изменений нет.

 

Эзофагогастродуоденоскопия: заключение - очаговый поверхностный гастрит.

Консультация невролога: вторичный судорожный синдром у больного с гипертонической болезнью, симпатоадреналовые кризы. Энцефалопатия сочетанного генеза I-II степени. Рекомендовано МРТ головного мозга для исключения объемного образования.

 

МРТ головного мозга: признаков объемного образования головного мозга не выявлено. Очаговая сосудистая энцефалопатия.

 

МРТ надпочечников (рис. № 2): выявлено объемное образование правового надпочечника 60×50×60 мм с четкими ровными контурами, однородной структуры.

 

 

 

 Консультация онколога: опухоль правого надпочечника. Рекомендовано лечение в хирургическом отделении ГАУЗ «РКОД» МЗ РТ.

 

21.05.12 г. больной переведен в хирургическое отделение ГАУЗ «РКОД» МЗ РТ для оперативного лечения с диагнозом: артериальная гипертензия. Опухоль правого надпочечника. Эпизоды миграции ритма по предсердиям, редкая желудочковая экстрасистолия. Преходящая атрио-вентрикулярная блокада I ст.ХСН I ФК 1.

 

С 21.05.12 г. по 28.05.12 г. находился на обследовании в онкологическом отделении (мягких тканей) ГАУЗ «РКОД» МЗ РТ. Диагноз: тумор надпочечника-подтвержден. Рекомендована операция - адреналэктомия. По желанию больной 28.05.12г. выписан. С 29.05.12г. по 09.06.12г. проходил подготовку в эндокринологическом отделении НУЗ «Отделенческая клиническая больница на ст. Казань ОАО «РЖД», где проверена суточная моча на свободные метанефрины, которые составили 214,0 мкг/c (1,6-192) и свободные норметанефрины - 173,0 мкг/c (7,0-158). Проведено лечение доксазозином 3мг на ночь. На этом фоне AД стабильное 120-130/80 мм рт.ст. Больной выписан под наблюдение эндокринолога по месту жительства с последующей плановой госпитализацией 21.0612 г. в МКДЦ для оперативного лечения.

 

С 21.06.12г. по 04.07.12г. находился на лечении в хирургическом отделении ГАУЗ «МКДЦ». 28.06.2012г. произведена правосторонняя эндоскопическая адреналэктомия с опухолью (рис. № 3).

 

 Результат патологогистологического исследования: феохромоцитома, трабекулярный тип (рис. № 4а, 4б, 4в).

 

 

 

 

04.07.12г. больной выписан с диагнозом: Феохромоцитома правого надпочечника. Адреналэктомия 28.06.12г. Артериальная гипертензия 3 степени. Дислипидемия. Риск 2. Нарушение проводимости: атрио-вентрикулярная блокада I степени. ХСН I, ФК 1-2.

 

При выписке состояние удовлетворительное. АД 130-140/90 мм рт.ст. Кортизол крови – 566 нмоль/л (N 130-750).

 

Рекомендовано: амбулаторное лечение у эндокринолога по месту жительства. Ограничение физической нагрузки в течение 2 месяцев. Соблюдение диеты (исключить из рациона соленую, острую, жареную пищу). Контроль AД, ЧСС, уровня картизола, паратгормона крови натощак, метанефринов и норметанефринов в суточной моче через 3 месяца. УЗИ щитовидной железы и надпочечника слева через 6 месяцев.

 

Больной вернулся к труду.

Феохромоцитома (ФХЦ) - гормональноактивная опухоль, исходящая из мозгового слоя надпочечников и вненадпочечниковой хромаффинной ткани.

 

По данным В.Г.Арабидзе и Г.Н.Потаповой (1992) в 85-90% случаев ФХЦ расположена в надпочечниках (чаще в правом), в 10% случаев надпочечниковые опухоли двусторонние. Вненадпочечниковые ФХЦ чаще расположены в симпатической цепочке по ходу брюшной аорты, в области нижней мезентериальной артерии, в грудной полости, в области мочевого пузыря, головы, шеи. ФХЦ вненадпочечниковой локализации чаще встречаются в детском возрасте.

 

Популяционная частота заболевания считается невысокой и составляет по данным разных авторов от 1 на 10 тыс. до 1 на 200 тыс. населения. ФХЦ бывают доброкачественные и злокачественные, но метастазы наблюдаются редко.

 

ФХЦ продуцирует большое количество биологически-активных веществ: адреналин, норадреналин, дофамин. Первые два гормона секретирует ФХЦ надпочечниковой локализации, ФХЦ вненадпочечниковой локализации - только норадреналин.

 

Содержание катехоламинов в плазме крови составляет 100-500 нг/л, при ФХЦ их уровень повышается до 800-1000 нг/л, а во время криза в 20-30 раз. В норме за сутки выделяется с мочой до 100 мкг катехоламинов, причем на адреналин приходится 15-17 мкг, на норадреналин - 65-68 мкг. Во время феохромоцитомового криза экскреция катехоламинов превышает 200 мкг за сутки.

 

Гиперпродукция катехоламинов обусловливает основные клинические проявления ФХЦ: синдром артериальной гипертензии различной степени выраженности и многообразные метаболические расстройства.

 

Основным клиническим проявлением ФХЦ являются гемодинамические кризы, которые характеризуются следующими симптомами:

1.внезапным повышением систолического AД до 200-250 и даже 300 мм рт.ст и более (66,3%);

2. безотчетным страхом;

3. ощущением внутренней дрожи (63,1%);

4. нарушением периферической микроциркуляции (бледность, гиперемия, «мраморность» кожи) во время криза (31,9%);

5. профузной потливостью на фоне криза (63,8%);

6. снижением остроты зрения, диплопией, расширением зрачков во время приступа;

7. тошнотой, рвотой, резкими болями в животе (7,7-12,1%);

8. головной болью во время приступа  (38,7%);

9. болью в сердце при гипертоническом кризе (29,0%);

10. нарушениями ритма: тахикардией, частой предсердной и/или желудочковой экстрасистолией, пароксизмами мерцательной аритмии, желудочковой тахиаритмии на фоне криза (56%);

11. острой левожелудочковой недостаточностью - от сердечной астмы до отека легких (6,15%);

12. гликемией (12,5%);

13. «самокупируемостью» криза (одиночный приступ повышения AД, как правило, длится от 5 до 15-20 мин);

14. в послеприступном периоде: нормализацией цвета кожных покровов, уменьшением потливости, обильным мочеиспусканием (9,4%), нормализацией уровня гликемии.

 

Многообразие симптомов при ФХЦ указывает на нарушение функции большинства органов и систем. Пациенты с ФХЦ относятся к категории больных с артериальной гипертензией, которым может быть оказана наиболее эффективная лечебная помощь. Помощь должна быть прежде всего своевременной, для чего требуется ранняя диагностика этого заболевания.

 

Заподозрить и рекомендовать обязательное обследование больных на предмет опухоли из хромаффинной ткани позволяют следующие симптомы (одиночные или выявленные в любой комбинации):

- гипертензивные кризы с высокими цифрами АД (систолическое АД> 200 мм рт.ст) и тенденцией к самостоятельной нормализации АД;

- повышение АД у детей;

- наличие в анамнезе факторов, провоцирующих гипертензивный криз;

- выявление опухоли при проведении УЗИ, КТ, МРТ;

- симптомы принадлежности к наследственным синдромам, включающим феохромоцитому;

- наличие у прямых родственников феохромоцитомы или синдрома множественных эндокринных неоплазий (МЭН) II-го типа;

- операция по поводу феохромоцитомы в анамнезе.

 

При феохромоцитоме возрастает экскреция адреналина, норадреналина и продуктов их метаболизма (ванилилминдальной и гомованилиновой кислот) с мочой. Высокой чувствительностью, по данным большинства авторов – 65-89%, отличалось исследование катехоламинов и их метаболитов в моче, собранной в течение 3-х часов после приступа. Значительно уступает в чувствительности определение суточной экскреции адреналина, норадреналина, ванилилминдальной кислоты (ВМК) в моче у больных феохромоцитомой. Чувствительность составляет 50-86%.

 

Данный лабораторный метод имеет значение лишь в комплексе диагностических данных (клиническая картина и данные топических методов исследования).

 

Более перспективным методом лабораторной диагностики гиперкатехоламинемии является опеределение свободных метанефринов в плазме и конъюгированных метанефринов в моче. При определении свободных метанефринов в плазме у больных феохромоцитомой чувствительность и специфичность составила 100%.

 

Таким образом, при феохромоцитоме метанефрины в большом количестве синтезируются непосредственно в опухоли и затем экскретируются в кровь.

 

Даже при невысоком уровне адреналина и норадреналина уровень свободных метанефринов в плазме всегда повышен, что является главным дифференциально-диагностическим признаком феохромоцитомы. Для подтверждения гормональной активности опухоли длительное время использовались провокационные (гистамин, глюкагон, метоклопрамид, физическая нагрузка) и подавляющие (клофелин, фентоламин) тесты.

 

Сейчас диагностические возможности фармакологических проб имеют в большей степени историческую, чем клиническую ценность.

 

Опасность проведения проб заключается в непредсказуемости величин гипер- или гипотензивной реакции.

 

Для подтверждения локализации опухоли используется ультразвуковое исследование ФХЦ напочечниковой локализации, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография (чувствительность КТ при надпочечниковых ФХЦ - 94%, при ФХЦ вненадпочечниковой локализации - 64%, специфичность - 98%; аналогичные показатели при МРТ 97%; 88%; 100%, соответственно).

 

Дополнительным способом выявления нетипичной локализации опухоли является сцинтиграфия с мета-йод-бензилгуанидином (МЙБГ), меченым изотопами 123J или 131J (чувствительность при надпочечниковых ФХЦ - 84%, вненадпочечниковых - 60%, специфичность - 97%).

 

Все три метода имеют высокие показатели чувствительности, но по мнению N.DJalil с соавт. (1998) МЙБГ - сцинтиграфия является наиболее специфичным методом, что особенно важно при сомнительных в биохимическом плане диагностических данных.

 

Выявить опухоль как надпочечниковой, так и вненадпочечниковой локализации, а также отдаленные метастазы позволяет γ-топография с помощью метил-бензилгуанидина. Это вещество оказалось тропным к хромаффинной ткани.

 

Лечение ФХЦ хирургическое и заключается в удалении опухоли вместе с остатками ткани надпочечника. При двустороннем поражении надпочечников производится двусторонняя адреналэктомия с последующей заместительной терапией глюко- и минералкортикоидами так же, как при хронической недостаточности коры надпочечников. При злокачественном характере феохромоцитомы устраняется не только сама опухоль, но и забрюшинная клетчатка соответствующей стороны в связи с возможным метастазированием в регионарные лимфатические узлы.

 

Во время предоперационной подготовки необходимо обеспечить больному психоэмоциональный покой, исключить переохлаждение и перегревание тела, а также купировать адреналовый криз.

 

При отсутствии криза для уменьшения отрицательного влияния избытка катехоламинов целесообразно лечение -адренолитиками (под контролем AД) – фентоламином по 0,025-0,05г 3 раза в день после еды, пирроксаном по 0,015-0,03г 3 раза в день, бутироксаном по 0,01-0,02г 3 раза в день.

 

При наличии стабильной артериальной гипертензии рекомендуется прием празозина - постсинаптического адреноблокатора: 0,5-1 мг 3 раза в день, в дальнейшем в зависимости от уровня AД можно повысить суточную дозу до 6-15 мг.

 

Лечение феохромоцитомового кризиса производится следующим образом:

 

1.немедленно поднимают головной конец кровати, чтобы вызвать ортостатическое снижение уровня AД;

2. в/в вводят -адреноблокаторы: фентоламин (реджитин) в дозе 2-4 мг в 10 мл изотонического раствора натрия хлорида каждые 5 мин. до купирования криза и снижения AД. Вместо фентоламина можно вводить в/в 1-2 мл 2% раствора тропафена в 10 мл изотонического раствора натрия хлорида каждые 5 мин до купирования криза;

При снижении и стабилизации AД -адреноблокаторы продолжают вводить в/м в прежней дозе каждые 2 или 4 часа в течение суток. Затем переходят на прием -адренолитиков внутрь и не отменяют их до операции;

3. при выраженной тахикардии, аритмии, при лечении адреналового криза применяют β-адреноблокаторы. В/в вводят 1-2 мл 0,1% раствора анаприлина (обзидана) в 10 мл изотонического раствора натрия хлорида в течении 5-10 мин. При необходимости введение можно повторить под контролем AД. Суммарная доза не должна превышать 5-10мг. В дальнейшем переходят на прием препарата внутрь по 20-40 мг 3-4 раза в день;

 

β-адреноблакаторы можно применять только после предварительного введения -адреноблокаторов, в противном случае AД повысится еще больше (блокада β-адренорецепторов повышает активность -адренорецепторов). Применение β-адреноблакаторов, особенно в/в их введение, должно осуществляться под тщательным ЭКГ-контролем;

4. если феохромоцитомовый криз не купируется в течение 2-3 часов, необходимо проводить экстренное хирургическое удаление ФХЦ, потому что в этой ситуации криз усугубляется «катехоламиновым шоком», состоянием «неуправляемой гемодинамики», что может вызвать смерть больного.

 

После удаления опухоли проводится коррекция гиповолемии в/в капельным введением плазмозаменяющих  растворов в количестве 1,5-2л в сутки.

 

Радикально проведенное оперативное вмешательство приводит к выздоровлению большинства больных. Рецидив заболевания наблюдается у 12,5% (К.Н. Казеев, А.В. Антонов, 1991), главным образом у лиц, оперированных по поводу множественной эктопированной опухоли, а также при ФХЦ, превышающей 10 см в диаметре, при семейной форме заболевания.

 

Больные должны находиться на диспансерном учете, наблюдаться эндокринологом в течение 5 лет после операции.

 

Таким образом, причиной артериальной гипертензии может быть опухоль надпочечников. Интерес к редко встречающимся симптоматическим гипертензиям объясняется тем, что некоторые из них потенциально курабельны. Судьба больного в подобных случаях зависит от умения врача из большого числа возможных диагнозов выбрать правильный.

 

Литература:

1. Бельцевич Д.Г., Кузнецов Н.С., Лысенко М.А. Диагностическая значимость различных клинических симптомов при феохромоцитомах// Российский мед.журнал.-2003.-№1.-с.14-17.

2. Бондаренко В.О., Луцевич О.Э., Топографическая диагностика и хирургические вмешательства при гиганстких феохромоцитомах // Хирургия. Журнал им. Н.И.Пирогова.- 2011.- №3. – с.13-18

3. Бельцевич Д.Г., Солдатова Т.В., Кузнецов Н.С. и др. Дифференциальная диагностика инциденталом надпочечников // Проблемы эндокринологии.- 2011. - № 6 – с. 3-8.

4. Дедов И.И., Бельцевич Д.Г., Кузнецов Н.С., Мельниченко Г.Л. Феохромоцитома// М.2005.-217с.

5. Егоров И.В. Феохромоцитома: ускользающая болезнь // Газета Мед. Вестник.- 2011. - № 13-14.- с.554-555.

6. Кушаковский М.С. Феохромоцитомы. Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертензии.//Л.; Медицина, 1983 – 250 с.

7. Казеев К.Н., Демидов В.Н., Бухман А.И. и др. О диагностической ценности различных методов топической диагностики хромаффинном.// Клин. Мед.-1991.-№3.-с.82-85.

8. Кузнецов Н.С., Бельцевич Д.Г., Лысенко М.А. Феохромоцитома.// Врач.-2002.-№7.-с.23-26.

9. Молошенко Н.В., Юкина М.Ю., Солдатова Т.В., Рогаль Е.А. Объемные образования надпочечников (диагностика и дифференциальная диагностика) // Проблемы эндокринологии. – 2010. - № 1. – т.56.- с.48-56.

10. Панкив В.И. Феохромоцитома, этиология, патогенез, диагностика, клинические особенности, лечение // Международный эндокринилогический журнал, симпозиум.- 2011. – 8 (40). – с. 17-21.

11. Симоненко В.Б., Дулин П.А., Маканин М.А. Феохромоцитома как причина артериальной гипертонии // Журнал Медиаль. – 2011. - № 1. – с.6-7.

12. Трошина Е.А., Бельцевич Д.Г., Юкина М.Ю. Лабораторная диагностика феохромоцитом // Проблемы эндокринологии. – 2010.- №4. – с.39—43.

13. Черенько С.М. Артериальные гипертензии и опухоли надпочечников // 100 избранных лекций по эндокринологии. Харьков, 2009.- с.925-933.

14. Hoegeule S., Nitzsche E., Altehoefer C. et.al. Pheochromocytoma: detection with   18F DOPA wholebody PET – initial results // Radiology 2002-Vol 222.P.507-512.

15. Jalil N.D., Pattou F.N., Combemale F. et.al. Effectiveness and limits of preoperative imaging studies for the locatisation of   pheochromocytomas and paragangliomas: A review of 282 cases// Eur. L. Surg.-1998.- Vol.164.-p.23-28.

СИГИТОВА О.Н.


Chronic  the  kidney disease current state the question

 

Sigitova O N: Head of Department of General Practice "Kazan State Medical University", MD.

 

СИГИТОВА ОЛЬГА НИКОЛАЕВНАзаведующая кафедрой общей врачебной практики ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ РФ, профессор, доктор медицинских наук, главный эксперт-нефролог министерства здравоохранения Республики Татарстан.

 

Sigitova Olga Nicolaevna: Head of Department of General Practice "Kazan State Medical University" of the Russian Federation Ministry of Health, Professor, MD, chief expert − nephrologist of the Ministry of Health Republic of Tatarstan.

 

Сигитова Ольга Николаевна, адрес: 420141, г. Казань ул. Кул Гали  д.20,  кв.7; электронный адрес: osigit@rambler.ru, тел. сот. +79173962417

 

Представлены определение, классификация, критерии диагностики хронической болезни почек и их совершенствование в период с 2002 года (принятие классификации) до настоящего времени. Охарактеризованы подходы к первичной и вторичной профилактике, факторы риска и принципы нефропротекции данного синдрома.

Ключевые слова. Хроническая болезнь почек,  классификация,  диагностика, первичная профилактика, нефропротекция.

 

Presents the definition, classification, diagnostic criteria for chronic kidney disease and their improvement during the period from 2002 (adoption of the classification) to the present. Characterized approaches to primary and secondary prevention, risk factors and principles nephroprotection. the syndrome.

Keywords. Chronic kidney disease, classification, diagnosis, primary prevention, nephroprotection.

 

Хроническая болезнь почек (ХБП) имеет  высокую распространенность, смертность и на терминальной стадии требует применения дорогостоящих методов заместительной терапии ― диализа и пересадки почки. До 2002 г. в мире и до 2007 г. в России регистрировалась и рубрифицировалась только терминальная хроническая почечная недостаточность, что искажало данные об эпидемиологии, тормозило раннюю диагностику прогрессирующих заболеваний почек и ограничивало разработку методов профилактики и нефропротекции, позволяющих замедлить прогрессирование ХБП, снизить риск развития осложнений и затраты на лечение.

 

Для унификации подходов к оценке функции почек национальный почечный фонд США (NKF, 2002) [2] предложил создать единую классификацию стадий прогрессирования хронических заболеваний почек, которая должна была заменить классификацию хронической почечной недостаточности. Для этой цели была создана группа экспертов, включая специалистов в области нефрологии, эпидемиологии, клинической лабораторной диагностики, диетологии, социальной деятельности, геронтологии, а также семейной медицины. В результате анализа многих публикаций по вопросам диагностики и лечения, оценки значимости ряда показателей в детерминации скорости прогрессирования заболеваний почек, терминологических понятий и согласований было предложено понятие хронической болезни почек (ХБП). Ассоциациями нефрологов, трансплантологов и врачей отделений диализа (NRF/ КDOQI (National Kidney Foundation/Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) в 2002 г. принята классификация хронической болезни почек (ХБП) [2].

 

Вводя концепцию ХБП, эксперты рабочей группы NKF преследовали ряд целей: определение понятия ХБП и ее стадий независимо от причины почечной недостаточности; выбор лабораторных показателей, адекватно характеризующих течение ХБП; определение связи между степенью нарушения функции почек и осложнениями ХБП; стратификация факторов риска прогрессирования ХБП и возникновения сердечно-сосудистых заболеваний.

 

С 2003 г. в детской нефрологии также используется понятие ХБП. Этот термин в педиатрии заимствован из терапевтической нефрологии и впервые был представлен в журнале Pediatrics в 2003 г. Критерии определения ХБП у взрослых и детей идентичны. В 2005 г. самая авторитетная организация KDIGO (KidneyDiseases: ImprovingGlobalOutcomes), подтвердила инициативу K/DOQI 2003 г. широкого использования термина ХБП.

 

Под ХБП следует понимать наличие любых маркеров, связанных с повреждением почек и персистирующих в течение более трех месяцев вне зависимости от нозологического диагноза. Понятие ХБП отражает наличие общих факторов риска развития и прогрессирования нефропатий, механизмов формирования нефросклероза и вытекающих отсюда способов первичной и вторичной профилактики, но не отменяет нозологический подход к диагностике заболеваний почек ― установления причины, нозологического диагноза и назначения этиотропной и патогенетической терапии. Маркерами повреждения следует считать любые изменения, выявленные при клинико-лабораторном и инструментальном обследовании: повышенная альбуминурия/протеинурия,эритроцитурия, цилиндрурия, лейкоцитурия, изменения электролитного состава крови и мочи,аномалии почек, кисты, гидронефроз, изменение размеров и формы почек и др. Если СКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м2, ХБП устанавливается даже при отсутствии каких-либо маркеров почечного повреждения, но при условии сохранения сниженной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) в течение такого же временного интервала или после однократного исследования при выявлении необратимых структурных изменений органа. Критерием снижения функции почек является уровень СКФ, стандартизированной на поверхность тела, находящийся ниже 90 мл/мин/1,73 м2.

 

Для оценки функции почек по СКФ следует использовать информативные и доступные методы оценки функции почек: у взрослых используется формула Кокрофта-Голта, которая довольно точно отражает СКФ на начальных стадиях (1-3) ХБП и формула МDRD, которая точнее отражает функцию на 3-5 стадиях ХБП и не требует дополнительной стандартизации на поверхность тела. Более точный метод расчета СКФ на любой стадии ХБП у представителей всех рас, требующий стандартизации на поверхность тела ― по СКD-ЕРI [13].

 

За прошедший 10-летний период после принятия классификации она позволила уточнить эпидемиологию ХБП. Многими учеными высказывались мнения, что истинная распространенность ХПН недооценивается [7,11,16]. ХПН в России в 70-90-х годах прошлого столетия регистрировалась с частотой 19109,2 на 1 млн. населения (в США 133,1–162,4 на 1 млн.) с ростом уровня в последнее десятилетие 20 века до 100 - 600 человек (в США до 600700) на 1 млн. населения,  в Республике Татарстан в 1990-1998 г.г. 269600 на 1 млн населения [1,4,6].

 

После принятия классификации и использования ее критериев в диагностике ХБП и определении ее стадии, создания регистров ХБП, оказалось, что ее распространенность, с учетом ранних стадий, превысила в разы показатели предшествующих лет, когда регистрировалась только терминальная ХПН, и составила среди взрослого населения в многих стран 12 - 18 % (США, Япония, страны Западной и Восточной Европы), что сопоставимо с распространенностью таких заболеваний, как гипертоническая болезнь, СД, ожирение и метаболический синдром. Наряду с ними, ХБП вошла в группу заболеваний, которые стали причиной эпидемии неинфекционных заболеваний среди взрослого населения в конце 20 и начале 21 веке [[7].

 

Кроме того, внедрение в широкую медицинскую практику доступного расчетного метода определения СКФ позволило диагностировать высокую распространенность ХБП у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями: у 30% больных с хронической сердечной недостаточностью, у 15-90% больных ИБС [3,4], у 15-54% [5,10,14]. Прирост больных с эссенциальной артериальной гипертонией (АГ) на терминальной стадии ХБП составляет 25−30% [3].

 

В последние годы в диагностике ХБПдля определения прогноза и темпов ее прогрессирования на фоне терапии, большое значение придается оценке альбуминурии/протеинурии[8]. На Лондонской конференции КD1GО в 2009 г. были оставлены прежние градации альбуминурии: - <30; 30-299; >300 мг альбумина/г креатинина мочи. Однако для оценки мочевой экскреции альбумина (МЭА) вместо традиционной терминологии: нормо-, микро-, макроальбуминурия/протеинурия, предложены: «оптимальный» уровень (<10 мг/г), «высоконормальный» (10-29 мг/г), «высокий» (30-299 мг/г), «очень высокий» (300-1999 мг/г) и «нефротический» (>2000 мг/г) и использование их для прогноза риска общей и сердечно-сосудистой смертности[13].

 

Классификация ХБП с делением на 5 стадий сохраняется и по настоящее время (табл.1), однако предложена градация 3 стадии ХБП на две подстадии: За и 36, с учетом различий почечного и сердечно-сосудистого прогнозов у лиц с 3 подстадией ХБП ― 3а стадия (СКФ 59−45 мл/мин/1,73м2) высокий сердечно-сосудистый риск при умеренных темпах прогрессирования ХБП, и 3б подстадия (СКФ 44−30 мл/мин/1,73м2) риск прогрессирования ХБПвыше, чем риск сердечно-сосудистых осложнений) [8,9].

 

В международной классификации ICD-9-CM, начиная с 1 октября 2005 г., всем пяти стадиям ХБП были присвоены свои коды. В МКБ-10 данные изменения были внесены в 2007 г.: термин «хроническая почечная недостаточность» был заменен на «хроническая болезнь почек» (код N18) и присвоеныкоды N18.1- N18.5: С1 - N18.1; С2 - N18.2; С3а и С3б- N18.3; С4 - N18.4; С5 - N18.5.Для обозначения этиологии ХБП, кроме данных кодов, следует использовать соответствующие коды заболеваний, а кодом N18.9 обозначаются случаи ХБП с неуточненной стадией. Внесение ХБП в классификацию МКБ-10 устранило препятствия для внедрения данного синдрома в отечественную практику статистического учета.

 

Таблица 1

Классификация ХБП 2002 г [2], дополненная в 2010, 2012 гг. [8,9].

Стадии ХБП по СКФ

Стадии (С)

Характеристика функции почек

Уровень СКФ (мл/ мин/1,73м2)

С 1

Высокая или оптимальная

>90.

С 2

Незначительно сниженная

60-89,

С За

Умеренно сниженная

45-59

С 36

Существенно сниженная

30-44

С 4

Резко сниженная

15-29

С 5

Терминальная почечная недостаточность

< 15

 

 

Внедрение классификации ХБП позволило за прошедший период уточнить и расширить перечень факторов риска ХБП. Многие факторы, которые ассоциируются с развитием дисфункции почек, одновременно являются и «традиционными» сердечно-сосудистыми факторами риска: АГ, СД, дислипидемия, ожирение, метаболический синдром, табакокурение. С другой стороны, результаты многочисленных исследований указывают на то, что кардиоваскулярные риски, которые в кардиологии принято относить к нетрадиционным (анемия, хроническое воспаление, гипергомоцистеинемия, увеличение синтеза асимметричного диметиларгинина, оксидативный стресс, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, стресс, гиперурикемия, натрийуретические факторы разного происхождения и др.), ассоциируются с прогрессирующей дисфункцией почек.

 

Предложена градация факторов риска [9], основанная на данных эпидемиологических исследований ХБП. Выделяют факторы риска развития ХБП и факторы ее прогрессирования, каждую группу которых разделяют на модифицируемые и немодифицируемые.К немодифицируемым факторам риска развития ХБП относят: пожилой возраст, мужской пол, исходно низкое число нефронов, расовые и этнические особенности, наследственные факторы (в том числе семейный анамнез по ХБП); к модифицируемым: диабет, АГ, аутоиммунные болезни, хроническое воспаление/системные инфекции, инфекции и конкременты мочевых путей, обструкция мочевых путей, лекарственная токсичность, высокое потребление белка, дислипопротендемия, табакокурение, ожирение/метаболический синдром, гипергомоцистеинемия, беременность.

 

К немодифицируемым факторам прогрессирования ХБП относят: пожилой возраст, мужской пол, исходно низкое число нефронов (низкая масса тела при рождении), расовые и этнические особенности, к модифицируемым: персистирующая активность основного патологического процесса, высокие уровни системного АД и протеинурии, плохой метаболический контроль СД, ожирение/метаболический синдром, дислипопротеидемия, табакокурение, анемия, метаболический ацидоз, беременность, гиперпаратиреоз, высокобелковая диета и повышенное потребление натрия с пищей. Сердечно-сосудистые осложнения являются основной причиной гибели пациентов с ХБП, в то же время почечная дисфункция и альбуминурия ― важнейшие факторы сердечно-сосудистого риска.

 

Основой первичной профилактики ХБП является устранение или минимизация факторов риска ее развития. Вторичная профилактика ХБП должна быть одновременно направлена на замедление темпов прогрессирования ХБП (ренопротекция) и предупреждение развития сердечно-сосудистой патологии (кардиопротекция). Рено- и кардиопротекция представляет собой двуединую задачу, поскольку прогрессирующее снижение функции почек и развитие сердечно-сосудистых осложнений тесно взаимосвязаны, и каждый из этих факторов имеет решающее значение для общего прогноза. Общность причин и механизмов прогрессирования заболеваний почек и сердечно-сосудистой системы требует и единых методов терапии. К ним относятся низкосолевая диета, борьба с ожирением и курением, коррекция нарушений углеводного обмена; лечение препаратами, подавляющими ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов), статинами, некоторыми антагонистами кальция и препаратами, улучшающими микроциркуляцию.

 

Важным направлением профилактики и лечения ХБП является коррекция образа жизни и характера питания с целью наиболее полного воздействия на модифицируемые факторы риска развития и прогрессирования ХБП. Пациентам, имеющим избыточную массу тела, должны быть даны рекомендации по коррекции массы тела за счет коррекции калорийности рациона, достаточной физической активности и ограничению поваренной соли в пище. Не менее значимыми в профилактике ХБП является ограничение потребления алкоголя и исключения курение (дозозависимый фактор риска снижения СКФ и появления микроальбуминурии). Суточное потребление соли должно быть <6,0 г, поскольку высокий уровень поступления соли с пищей ассоциирован с АГ и ростом трансформирующего фактора роста-β [15]. Следует исключить прием обезболивающих и противовоспалительных средств, рентгеноконтрастных веществ, ряд антибиотиков и мочегонных.

 

Целевыми уровнями АД у пациентов с АГ следует считать: у больных с оптимальной степенью альбуминурии (менее 10 мг/г) ― систолическое АД (САД) менее 140 и диастолическое АД (ДАД) менее 90 мм рт.ст.; при более высокой степени альбуминурии или наличии протеинурии ― САД менее 130 и ДАД менее 80 мм рт.ст.; снижения CАД менее 120 мм рт.ст. следует избегать. В качестве препаратов первой линии при моно- или комбинированной терапии следует назначать ингибиторы ангиотензин 1-превращающего фермента (иАПФ) или блокаторы АТ1-рецепторов ангиотензина II (БРА).. При ХБП IV стадии (снижении СКФ менее 30 мл/мин) иАПФ можно назначать только при условии отсутствия стабильного ухудшения функции почек при их назначении, предпочтительны препараты с двумя путями выведения ― через печень и почки. Пациентам с «высоконормальной» и «высокой» МЭАи отсутствием АГ также следует назначать иАПФ или БРА с целью достижения антипротеинурического эффекта.

 

АГ обладает неблагоприятным влиянием не только на риск сердечно-сосудистых осложнений, но и на скорость прогрессирования ХБП. В то же время, эффективная антигипертензивная терапия достоверно отдаляет время наступления терминальной почечной недостаточности, является важным средством кардиопротекции [8,9]. В последние годы была установлена польза более мягкого контроля АД ― до уровня ниже 130/80 мм рт.ст.При протеинурии более 1 г/сут возможно еще более выраженное снижение АД, но с осторожностью: доказано негативное влияние cнижения CАД < 110 мм рт.ст. на скорость прогрессирования ХБП, что объясняется ишемическим повреждением почек. Для риска сердечно-сосудистых осложнений при ХБП тоже была показана U-образная зависимость от уровня АД - он повышался как при CАД более 130, так и менее 120 мм рт.ст.[17]. У больных пожилого возраста приемлемым уровнем CАД следует считать 140-160 мм рт.ст.

 

Доказательная база для определения целевого АД у диализных больных и пациентов с трансплантированной почкой еще более ограничена. На сегодняшний день оптимальным считается АД ниже 130/80 мм рт.ст. Однако опасность эпизодов гипотонии на фоне антигипертензивной терапии у больных с трансплантированной почкой значительно выше, чем на других стадиях ХБП. При протеинурии более 1 г/сут, не снижающейся при монотерапии ИАПФ иди БРА, оправдано комбинированное лечение несколькими препаратами, подавляющими ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, под контролем СКФ и уровня калия крови.

 

Большинству пациентов с ХБП требуется комбинация нескольких препаратов из разных групп, снижающих АД, для достижения его целевого уровня. Ингибиторы АПФ и БРА хорошо сочетаются с мочегонными и антагонистами кальция недигидроперидинового ряда и препаратами последних поколений дегидроперидинового ряда. Следует учитывать, что на 36 стадии ХБП резко снижается эффективность тиазидных мочегонных, и растет риск их нежелательных явлений. На этой и более поздних стадиях ХБП предпочтительнее петлевые диуретики. Некоторые антагонисты кальция недигидропиридинового ряда оказывают дополнительный антипротеинурический эффект (лерканидипин), в то время как нифедипин может усиливать протеинурию.

 

Комбинация препаратов, подавляющих ренин-ангиотензиновую систему на разных уровнях, представляется оправданной с патогенетической точки зрения. Однако результаты исследования ОNTARGET показали, что широкое применение комбинации иАПФ и БРА при ХБП может оказывать негативное влияние на функцию почек. Поэтому данную комбинацию рекомендуется применять только, если монотерапия не дала ожидаемого эффекта. В последние годы были получены данные о благоприятном сочетании ингибитора ренина и БРА с точки зрения снижения альбуминурии, улучшения почечного прогноза и хорошей переносимости у больных с диабетической нефропатией.

 

Гиперлипидемия ухудшает прогноз любого почечного заболевания, а гиполипидемическая терапия способствует сохранению функции почек. При ХБП темпы роста альбуминурии и прогрессирования почечной дисфункции опережают таковые в группе пациентов без ожирения. Наибольшим липидснижающим эффектом обладают статины, они уменьшают уровень общего холестерина в сыворотке крови, холестерина липопротеидов низкой плотности и величину суточной протеинурии, однако не оказывают существенного влияния на СКФ. При лечении статинами уменьшалась частота сердечно-сосудистых осложнений без влияния на общую смертность.

 

Анемия, как предиктор развития гипертрофии левого желудочка и ИБС, ассоциируется с ухудшением качества жизни, ростом кардиоваскулярных осложнений и увеличением частоты госпитализаций у пациентов с ХБП.Коррекция анемии при ХБП 5 стадии на основе применения эритропоэтинов, стимуляторов эритропоэза и препаратов железа для приема внутрь и парентерального введения, является одним из основных принципов ведения таких больных. Kоррекция анемии на додиализных стадиях ХБП требует осторожности, поскольку повышение уровня гемоглобина (более 120 г/л) сопровождается ухудшением почечного и кардиоваскулярного прогноза.

 

Высокое потребление белка ассоциируется со снижением почечного сосудистого сопротивления, нарастанием почечного кровотока и гломерулярной ультрафильтрации. Ограничение белка в рационе приводит к умеренному позитивному эффекту в плане почечного прогноза при ХБП [12]. У детей с ХБП содержание белка в рационе должно соответствовать возрастной норме. Исключение могут составлять ситуации с крайней степенью выраженности гиперфосфатемии и гиперпаратиреоидизма. Нарушения минерального обмена и проявления вторичного гиперпаратиреоза прогрессируют по мере снижения СКФ. В лечениинарушенийгомеостаза кальция и фосфора используют новые классы фармакологических препаратов, воздействующих минераль­ный обмен в костной ткани: кальцимиметики, активаторы рецепторов витамина D, энтеросорбенты и др.

 

Перспективы эффективности профилактики, лечения и нефропротекции при ХБП связаны как с внедрением существующих рекомендаций в повседневную медицинскую практику, так и с совершенствованием рекомендаций по отдельным направлениям ведения больных с дисфункцией почек.

 

 

Литературы

1. Бондаренко Б.Б., Киселева Е.И. Эпидемиология и течение хронической почечной недостаточности // Хроническая почечная недостаточность (ред. проф. С.И.Рябов). – Л., «Медицина». – 1976. – С 34-50.

2. K/DOQI: Клинические практические рекомендации по Хроническому Заболеванию Почек: Оценка, Классификация и Стратификация // [Электронный ресурс, 2002]: http://www.dialysis.ru/standard/doqi-ckd/g7.htm.

3. Лавиль М. Роль артериальной гипертонии в прогрессировании почечной недостаточности, эффективность антигипертензивной терапии // Нефрология. – 2000. – Т.4. – №1. – С.119-121.

4. Мухаметзянов И.Ш. Комплексная оценка потребности и обеспеченности в заместительном лечении больных с терминальной почечной недостаточностью // Нефрология и диализ. – 2001. - Т.3.- №1. – С.17-24.

5. Мухин Н.А. и соавт. Ишемическая болезнь почек /Мухин Н.А., Козловская Л.В., Кутырина И.М. и др. // Терапевтический архив. – 2003. – №6. – с.5-11.

6. Сигитова  О.Н. Сигитова, Е.В. Архипов. Эпидемиология ХГН у взрослого населения. ВСКМ. – 2012. - Т.V. –– № 4. ––С.19-22.

7. Смирнов А.В.. и др. Эпидемиология и социально-экономические аспекты хронической болезни почек. / Смирнов А.В., Добронравов В.А., Каюков И.Г. и др. // Нефрология. – 2006. – Т10. – №1. – С.7-13.

8. Смирнов А.В. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению / Смирнов А.В., Шилов Е.М., В.А. Добронравова и др. // Издательство «Левша. Санкт-Петербург», 1012. - 51 с.

9. Шилов Е.М. (ред.). Хроническая болезнь почек и нефропротективная терапия. Методическое руководство для врачей. / Шилов Е.М., Швецов М.Ю., Бобкова И.Н., и др. // Москва. – 2012. – 76с.

10. Alkazar J.M., Rodicio J.L. Ischemic nephropathy: clinical characteristics and treatment // Am.J.Kidney. Dis. – 2000. – Vol.36 (5). – P.883-893.

11. Coresh V., Astor BC., Green T. et al.  Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey // Am. J. Kidney Dis. – 2003.–Vol.41(1). – P.1-12.

12. Fouque D., Laville M. Low protein diets for chronic kidney disease in non diabetic adults. Cochrane Database Syst Rev 2009; 8; (3): CDOO1892.

13. Levey A.S., De Jong P.E., Сoresh J et al.  The definition, classification and prognosis of chronic kidney disease: a KDIGO Controversies Conference report. Kidney Int 2010; 2010;. http:/www.kidney-international.org/.

14. O’Neill E.A., Hansen K.J., Canzanello V.J. et al. Prevalence of ischemic nephropathy in patients with renal insufficiency // Am.Surg. – 1992. – Vol.58. – P.485-490.

15. Ritz E , Dikow R, Morath C, Schwenger V. Salt-a-potential, uremic toxin? Blood Purif 2006; 24(1): 63-66.

16. Schiepati A., Remmuzi G. Renal disease as a public health problem. Epidemiology, social and economic implications.// Kidney Int. – 2005. – Vol. 68. – P.7-10.

 

17. Weiner D.E., Tighiouart H, Levey A.S. et al. Lowest systolic blood pressure is associated with stroke in stages 3 to 4 chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2007; 18 (3): 960-966.

Е.Ю. Плотникова, М.В. Краснова, Е.Н. Баранова, К.А. Краснов

ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Минздрава РФ

Кузбасский гепатологическийо центр МБУЗ ГКБ № 3 им. Подгорбунского, г. Кемерово

 

Плотникова Екатерина Юрьевна — доктор медицинских наук, профессор кафедры подготовки врачей первичного звена здравоохранения, руководитель курса клинической гастроэнтерологии, ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава РФ, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. , тел. 8-913-434-86-46

Баранова Евгения Николаевна — ассистент кафедры госпитальной терапии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава РФ, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. , тел. 8-905-902-56-37.

Краснова Марина Витальевна — кандидат медицинских наук, заведующая гастроэнтерологическим отделением Кузбасского областного гепатологического центра, МБУЗ ГКБ № 3 им. Подгорбунского, г. Кемерово, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. , тел. 8-903-946-48-22.

Краснов Константин Аркадьевич — кандидат медицинских наук, директор кузбасского гепатологического центра, заведующий отделением печеночной хирургии МБУЗ ГКБ № 3 им. Подгорбунского, г. Кемерово, доцент кафедры госпитальной хирургии ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава РФ, тел. 8-902-523-33-02

 

В статье представлены исторические, патогенетические и клинические аспекты синдрома раздраженного кишечника. Авторами показано, как развивалось понимание патофизиологических механизмов описываемого заболевания. Представлены основные рецепторные взаимосвязи между патологией кишечника и нейротрансмиссией, как вегетативной, так и в центральной нервной системе. В статье рассматриваются основные принципы лечения синдрома раздраженного кишечника, основанные на международных стандартах и рекомендациях.

Ключевые слова: синдром раздраженного кишечника, критерии диагностики, серотониновые рецепторы, Toll-подобные рецепторы, антидепрессанты, нейролептики, спазмолитики.

  

E.Y. Plotnikova, M. Krasnovа, E. Baranova, K.A. Krasnov

Kemerovo State Medical Academy, Russian Ministry of Health

Kuzbass gepatologicheskiyo Center City Clinical Hospital № 3. Podgorbunskikh Kemerovo

 

Pathogenetic and clinical aspects of irritable bowel syndrome

 

The article presents the history, pathogenesis, and clinical aspects of irritable bowel syndrome. The authors show how to develop an understanding of the pathophysiological mechanisms of the disease described. The basic relationship between the receptor and the pathology of the intestine neyrotranssmissiey as autonomic and central nervous system. In this article the basic principles in the treatment of irritable bowel syndrome, based on international standards and recommendations.

Key words: irritable bowel syndrome, diagnostic criteria, serotonin receptor, Toll-like receptors, antidepressants, antipsychotics, antispasmodics.

 

Синдром раздраженного кишечника (СРК) — функциональное заболевание, этиология которого до конца неизвестна, а в лечении его остается больше вопросов, чем ответов. СРК объединяет такие клинические состояния, как боли и/или дискомфорт в животе, которые облегчаются после дефекации и связаны с изменением частоты дефекации и/или формой фекалии [90]. СРК был даже определен как синдром «войны в Персидском заливе», когда много солдат, которые участвовали в этой войне 1991 года, страдали данным заболеванием [7].

 

Распространенность СРК в большинстве стран мира составляет в среднем 20%, варьируя от 9% до 48% в различных популяциях [3, 35, 37]. Социальный и культурный уровень населения во многом определяет показатель обращаемости населения по поводу заболевания. Исследования, проведенные в США, показали, что СРК приводит к заметным финансовым потерям для работодателей. Распространенность СРК, например, в Турции – 7,4-19,1% и чаще встречается у женщин от 64% до 69% [11, 44]. Аналогичные показатели были зарегистрированы в США и Европе в диапазоне от 6,2% до 25% [37, 41]. Многие пациенты СРК не обращаются за помощью своевременно, а когда они это делают, диагноз может оказаться уже сложной задачей. Распространенность заболевания варьирует в зависимости от используемых диагностических тестов – от критериев Мэннинга, которые не определяют минимальной временной продолжительности симптомов и приводят к более высокой распространенности заболевания, чем Римские критерии [5]. В целом, распространенность увеличивается у молодых людей, женщин и тех пациентов, у которых имеются другие функциональные заболевания ЖКТ [16].

 

В России за медицинской помощью обращаются не более 10% больных, страдающих СРК, поэтому сведения о ее частоте и распространенности нельзя считать достоверными. По данным обследования 2016 рабочих и служащих города Москвы, СРК выявлен у 25,8% человек. К тому же в России, в отличие от некоторых других стран, СРК среди врачей не является «излюбленным» диагнозом, и только в последнее время он становится более популярным. Подавляющее большинство пациентов (55%) впервые обращаются к участковым терапевтам, составляя 12% от всего количества больных. 25% пациентов впервые приходят к гастроэнтерологу, составляя 28% контингента больных, наблюдающихся у гастроэнтеролога. В структуре гастроэнтерологической патологии на СРК приходится 28-70% всех обращений за медицинской помощью. 50% рабочего времени врача гастроэнтеролога уходит на лечение больных с СРК. Примерно 15% больных изначально обращаются к психиатру по поводу той или иной психопатологии, сопровождающей течение СРК. 5% попадают к врачам других специальностей – чаще всего к гинекологам, хирургам, эндокринологам [2]. Предикторы для обращаемости за медицинской помощью при СРК включают тяжелые симптомы (в частности, боль) и психологические проблемы (например, тревога, депрессия, насилие, болезни поведения, соматические атрибуции). Положительная характеристика СРК заключается в том, что при нем не увеличивается риск развития более серьезных заболеваний, таких как неспецифический язвенный колит и рак толстой кишки. С другой стороны, это расстройство раздражает (в лучшем случае) или становится изнурительным и тревожным (в худшем), и может быть трудным для диагностики и лечения, резко ухудшая качество жизни пациентов [48].

 

СРК триггеры:

• Обыкновенные события, такие как прием пищи и вздутие при газообразовании в толстой кишке могут вызвать чрезмерную реакцию на человека с СРК.

• Некоторые лекарства и пищевые продукты могут вызывать спазмы у некоторых людей. Иногда спазм тормозит транзит кишечного содержимого, что приводит к запорам.

• Шоколад, молочные продукты или большое количество алкоголя зачастую являются «виновниками» развития или могут спровоцировать обострение СРК.

• Кофеин может быть причиной жидкого стула у многих людей, но чаще является причиной диареи у больных СРК.

• Женщины с СРК могут иметь больше симптомов во время менструации, так как гормональный стресс может усилить симптомы СРК.

Синдром раздраженного кишечника является хроническим рецидивирующим функциональным расстройством желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В прошлом он рассматривался как диагноз исключения. Однако сегодня, по мнению ряда исследователей, СРК больше не выявляется методом исключения, а определяется с помощью определенного дифференциального ряда [83].

 

Наличие СРК определяется клиническими критериями, которые включают в себя наличие болей в животе или дискомфорт, и изменения в кишечном статусе, в отсутствие «красных флагов» или тревожных симптомов, такие как потеря веса, анемия, ускорение СОЭ и др. Первые из них, критерии Мэннинга, были описаны более 30 лет назад [60]. Впоследствии были разработаны критерии СРК в Риме в результате консенсуса мнений экспертов – в 1990 году (Рим I), которые были пересмотрены на двух последующих консенсусах и упрощены с обновлениями в 1999 и 2006 годах [15, 17, 18, 55, 90]. Основные симптомы этих критериев, демонстрируют лишь небольшую долю реальных признаков для диагностики СРК [22]. Тем не менее, нет никаких точных биомаркеров для полноценной диагностики СРК [52]. Представляет интерес СРК-Дженнифер сайт, который расположенный по адресу http://www.ibsjennifer.com. Это интернет-система для подсчета очков (баллов), в которой используются все критерии – Kruis, Мэннинга и Римские (I-III). Пациенты могут самостоятельно или с помощью специалиста выявить у себя эти критерии с учетом типа их стула. В результате, ряд международных организаций и исследователей рекомендуют использование данной диагностики при принятии положительного диагноза СРК без необходимости проведения углубленных исследований [8, 84].

 

СРК часто сочетается с другими функциональными расстройствами, такими как фибромиалгия, синдром хронической усталости (в 50% случаев), патология височно-нижнечелюстного сустава (в 64% случаев), хроническая боль в малом тазу (в 51% случаев), при ряде других хронических болевых синдромов [76].

 

Причины СРК остаются до конца неясными, и маловероятно, что единый патогенез определяет разнообразные проявления этого гетерогенного заболевания. Существует доказательство того, что воспалительные заболевания кишечные (ВЗК) могут вызвать симптомы СРК. У пациентов с ВЗК, особенно неспецифическим язвенным колитом, выявляются в стадии ремиссии выраженные симптомы, сходные с СРК [39]. Такая картина может наблюдаться из-за продолжающегося субклинического минимального воспаления [46]. Текущие поствоспалительные нарушения моторики были также продемонстрированы в исследовании Loening-Baucke V. и соавт. у пациентов с ВЗК [56]. Хорошо изучено развитие СРК-типа симптомов после острого бактериального или вирусного гастроэнтерита [88]. Данный вариант — постинфекционный СРК — обусловлен постоянным минимальным хроническим воспалением слизистой оболочки кишечника [9] или, возможно, постинфекционным нарушением абсорбции желчных кислот [70].

 

Ряд других ученых предлагают этиологическим фактором в патогенезе СРК нарушения микробного пейзажа кишечника. Эти нарушения включают в себя как изменения в толстом кишечнике пула синантропных бактерий [45], так и наличие избыточного бактериального роста в тонкой кишке (СИБР), определяемое с помощью водородного дыхательного теста в подгруппе пациентов с СРК. Такие симптомы, как вздутие живота, дискомфорт и диарея являются общими для обоих синдромов – СИБР и СРК часто сочетаются [25, 77]. На основании этих этиологических предпосылок, определенную нишу в лечении СРК занимает применение антибиотиков-энтеросептиков и пробиотиков.

 

Определенную роль в формировании СРК могут играть генетические факторы. В семьях пациентов с СРК почти в три раза чаще встречаются симптомы, сходные с СРК, чем у родственников, не страдающих этим заболеванием [42]. Является ли это генетической предрасположенностью или приобретенной формой семейного поведения, на сегодняшний день до конца не изучено. Исследования близнецов показывают, что существует большая согласованность СРК у монозиготных, в отличие от гетерозиготных близнецов [6, 55]. Однако заболевание родителей СРК оказалось более сильным предиктором развития заболевания, чем наличие монозиготного близнеца с СРК [33]. Несмотря на эти наблюдения, результаты генетических исследований развития СРК весьма противоречивы [32, 74].

 

 

В последних исследованиях был выявлен каскад патофизиологических нарушений между желудочно-кишечным трактом и связанными с ним периферическим и центральным механизмами восприятия боли. Однако, возможно, что это вторичные осложнения, а не предикторы развития СРК. К ним относятся нарушения иммунной регуляции [9], повышение проницаемости кишечной стенки [61], изменения серотонинергической передачи в желудочно-кишечной трубке [4], нарушение моторики ЖКТ [67] и висцеральной гиперчувствительности [91].

 

Синдром раздраженного кишечника является следствием стрессового расстройства с нарушениями связи мозг-кишка, желудочно-кишечного гомеостаза и, опираясь на последние данные, низкая степень воспаления, и изменены микрофлоры. Иммунная система является важнейшим регулятором оси мозг-кишка. Toll-подобные рецепторы (TLRs) являются клетками распознавания чужеродных молекул, регулируя врожденный иммунитет. У пациентов с СРК была выявлена активация TLR8 в ответ на повышение уровня ряда цитокинов IL1β, IL6, IL8 и ФНО. Кроме того, у больных СРК были также обнаружены высокая активность TLR2 в ответ на повышение ФНО, TLR3-индуцированние при повышении уровня IL-8, TLR4-индукция при повышении уровня IL1β и ФНО, TLR5-индукция при повышении уровня IL1β и ФНО и TLR7-индукция при повышении уровня IL-8. Никаких различий в деятельности TLR1, TLR6 или TLR9 обнаружено не было. Кроме того, у пациентов СРК были значительно повышены уровни кортизола плазмы, IL-6 и IL-8. Эти данные наглядно демонстрируют повышенный уровень цитокинов и ответную высокую активность TLRs на периферии пациентов с синдромом раздраженной толстой кишки, что указывает на некоторые иммунные нарушения регуляции больных СРК [68].

 

Психиатрическая коморбидность является общей у пациентов с СРК. Примерно от 70% до 90% лиц, которые обращаются за медицинской помощью к гастроэнтерологам с СРК, имеют признаки психического заболевания. Это могут быть панические и генерализованно-тревожные расстройства, социальные фобии, посттравматические стрессовые, большие депрессивные или сочетанные тревожно-депрессивные расстройства. И наоборот, люди с симптомами СРК, которые не обращаются за медицинской помощью, по оценкам, от 50% до 86% страдающих населения, как правило, не обладают психиатрической симптоматикой [14, 59].

 

Хотя этиология СРК остается до конца неясной, существуют доказательства патофизиологической связи между центральной нервной системой и нервной системой кишечника [65]. Стресс, как известно, усугубляет кишечные симптомы у пациентов с СРК и здоровых испытуемых, а желудочно-кишечные симптомы, такие как тошнота, абдоминальная боль, прибавка/снижение веса часто наблюдаются у пациентов с аффективными и тревожными расстройствами, указывая на общую этиологию у психиатрических и некоторых функциональных гастроэнтерологических расстройств [13, 58, 96]. СРК наблюдается у 27% пациентов с депрессией [62], у 59% с дистимиями, у 58% с биполярной депрессией [63]. Толлефсон и др. [89] сообщили, что 37% больных с генерализованным тревожным расстройством соответствовали критериям СРК. В ряде исследований выявлены корреляционные взаимосвязи между СРК и паническим расстройством [43, 58, 71]. Кроме того, Gupta и соавт. выявил СРК у 19% пациентов с шизофренией [33], а Masand и его коллеги показали, что СРК часто встречается среди пациентов, обращающихся за лечением от алкогольной зависимости [64]. Частые сопутствующие психические заболевания и отсутствие идентификации органических причин СРК повышают вероятность, что в основе расстройства настроения или тревоги могут быть причинно связанные с СРК, и что антидепрессанты и анксиолитики могут облегчить симптомы при этом заболевании.

 

Основными классами рецепторов, участвующими в регуляции моторно-эвакуаторной функции ЖКТ, являются холинергические, адренергические, допаминергические, серотониновые, мотилиновые и холецистокининовые. Препараты, которые используются при депрессивных и тревожных расстройствах, панических атаках и других вегетативных дисфункциях действуют на те же рецепторы, отвечающие за моторно-эвакуаторную функцию желудочно-кишечной трубки. Рассмотрим основные рецепторы, воздействие на которые, позволяет получать антидепрессивные и анксиолитические эффекты параллельно с нормализацией моторики ЖКТ у пациентов с СРК.

 

Серотонин обладает хорошо изученным воздействием на кишечную моторику, секрецию и сенситивность через центральные и периферические нейромедиаторные пути, что делает его ключевым фармсредством в лечении СРК [79]. Более 80% серотонина в организме человека сконцентированно в энтерохромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта [29]. Серотонин высвобождается из этих клеток в ответ на химическое или механическое раздражение слизистой оболочки [28] или в ответ при экспериментальных моделях стресса [73]. «Кишечная нервная система» (КНС) состоит из полуавтономных эффекторных систем, которые связаны с центральной вегетативной системой. При освобождении серотонина из энтерохромаффинных клеток происходит инициация вагусных рефлексов: перистальтических, выделительных, сосудорасширяющих, ноцицептивных. Парасимпатическая и симпатическая отделы вегетативной нервной системы образуют КНС через афферентные и эфферентные связи. Текущие двунаправленные отношения «дуга мозг-кишка» с участием серотонина (5-гидрокситриптамина или 5-HT) оказывают существенное влияние на эффекторные системы. Нарушенная 5-HT-трансмиссия может привести к возникновению как кишечных, так и внекишечных симптомов СРК [12].

 

Серотониновые рецепторы, в частности, 5-HT3 и 5-НТ4, участвуют в сенсорных и рефлекторных реакциях на раздражители при гастроинтестинальных расстройствах, обуславливая такие проявления, как рвота, запор или диарея, нарушения пищевого поведения, боли в животе, измененные сенсомоторные рефлексы [75]. Было высказано предположение, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) могут влиять на функцию 5-HT3 рецепторов и могут улучшить симптоматику СРК и сопутствующей депрессии у пациентов. Трициклические антидепрессанты (ТЦА – амитриптиллин, мелипрамин), антидепрессанты ряда СИОЗС, такие как флуоксетин, пароксетин, циталопрам, клопирамин, литоксетин, тразодон и ряда СИОЗСиН – дулоксетин улучшают симптомы СРК по ряду исследований и обзоров [23, 27, 57]. Долгосрочные побочные эффекты являются общими при лечении антидепрессантами и связаны с антихолинергическим, серотонинергическим, седативным, антигистаминым и альфа-адренергическим эффектами. Эти эффекты необходимо учитывать при выборе подхода к лечению, поскольку описанные выше антидепрессанты влияют на моторику кишечника. Функция кишечника пациента также должна учитываться при выборе антидепрессантов [10], рисунок 1.

 

 

Рисунок 1.

Основные роли 5-НТ рецепторов в ЖКТ

 

 

 

Так, ТЦА изучались в ряде исследований. Они благоприятно влияют при СРК – уменьшают боль и диарею за счет выраженного антихолинергического и симпатомиметического эффектов, имеют хороший гипнотический эффект и показаны для больных с сочетанной экстракишечной патологией [27, 31, 78]. Недавнее двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование с СИОЗС циталопрамом показало хорошую эффективность при ряде симптомов СРК по сравнению с плацебо в группе пациентов с депрессией [87, 86]. Другие исследования с использованием СИОЗС (пароксетин, флуоксетин) для СРК, показали преимущество улучшения психологических симптомов у пациентов с желудочно-кишечными симптомами [76, 77]. Заметным побочным эффектом СИОЗС является диарея, и, таким образом, они могут быть полезны для пациентов с СРК-З [85].

 

Таким образом, теоретические обоснования для использования препаратов центрального действия, таких как антидепрессанты, в лечении СРК актуальны и включают анксиолитическое действие этих препаратов на центральные механизмы, положительно влияют на симптоматику СРК (бодрствование, симптомы тревоги, повышенное стресс-реагирование), имеют антигипералгические эффекты и улучшают настроение пациентов. Применение ТЦА и СИОЗС у отдельных пациентов (или групп пациентов) представляется перспективным, хотя индивидуальные дозировки и обучение пациентов необходимы, чтобы избежать побочных эффектов и для обеспечения лечения. Причины неэффективности антидепрессантов в подгруппах пациентов могут быть связаны с различиями в патофизиологии и, возможно, с различиями генетических полиморфизмов СРК у каждого конкретного пациента. Регулярное использование бензодиазепиновых анксиолитиков не рекомендуется из-за риска привыкания и формирования к ним зависимости [66].

 

Как указывалось ранее, 5-HT1, 5-HT3, и 5-НТ4 подтипы рецепторов играют важную роль в двигательных, чувствительных и секреторных функциях желудочно-кишечного тракта [28]. Препараты, непосредственно влияющие на 5-HT рецепторы в отличие от TЦА и СИОЗС, модулируют 5-гидрокситриптамин (5-HT) путем связывания с 5-HT рецепторами. Кишечные функции 5-HT-рецепторов связаны с гладкими мышцами, увеличением количества дефекаций, а также со снижением кишечного транзитного времени [80, 92]. Блокада 5НТ 3-рецепторов, в частности противорвотными средствами типа ондансетрона, приводит к запорам [34]. В течение последнего десятилетия были разработаны и испытаны блокаторы 5-НТ3 рецепторов: алосетрон и силансетрон при СРК-Д (СРК с диареей). Недавний систематический обзор и мета-анализ выявили 11 РКИ при сравнении этих двух 5-НТ3 антагонистов с плацебо [83]. Тем не менее, ряд редких побочных эффектов, включая ишемический колит и тяжелые запоры, привели к тому, что производство алосетрона и исследования по силансетрону были приостановлены [93]. Алосетрон сегодня доступен только по строгим показаниям в США для пациенток с тяжелым резистентным СРК-Д, которые не смогли ответить на первую или вторую линии терапии.

 

Антидиарейный препарат лоперамид, который используется многими пациентами с СРК-Д, облегчает симптомы заболевания за счет уменьшения частоты и улучшения консистенции стула. Лоперамид действует на опиоидные рецепторы mysenteric-сплетения, в результате чего замедляется толстокишечный транзит, и закрепляется стул. В двух рандомизированных контролируемых исследованиях [8, 51] лоперамид не был более эффективным, чем плацебо при болях в животе или основных симптомах СРК, но был эффективен в улучшении согласованности и частоты стула у пациентов с диареей [20]. Другое исследование показало, что лоперамид улучшал согласованность и частоту стула, и/или интенсивность боли примерно у одной трети пациентов [84]. Ряд ведущих руководств по лечению СРК рекомендуют использовать лоперамид при диарее, но не при боли в животе, а также предлагают назначать лоперамид курсом или по мере необходимости для облегчения симптомов без риска тахифилаксии после хронического потребления [94].

 

Агонисты 5-НТ4 рецепторов были предложены для лечения СРК-З (СРК с запорами) в связи с их прокинетическими эффектами. Одним из таких препаратов является тегасерод – частичный агонист 5-НТ4 рецепторов. Систематический обзор и мета-анализ показал, что тегасерод превосходит плацебо при СРК-З. Большинство исследований, относящихся к тегасероду, проводились с участием женщин, и, в результате, препарат первоначально был одобрен для лечения СРК-З только у женщин. Тем не менее, маркетинг тегасерода был также приостановлен, когда стали сообщаться данные о возможном росте сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий на фоне приема препарата [40].

 

Достаточно хорошо изучен еще один препарат, направленный на борьбу с запорами при СРК – лубипростон – производное простагландина, селективный активатор хлоридных каналов, облегчает обратную диффузию хлоридов, натрия и воды в просвет кишечника. Лубипростон одобрен FDA для лечения хронического идиопатического запора у мужчин и женщин в дозе 24 мкг два раза в день и у женщин с СРК-З в дозе 8 мг дважды в день. Во II фазе клинических исследований применялись суточные дозы лубипростона от 16 мкг до 48 мкг при СРК-З, что значительно улучшало симптомы СРК. Однако побочные эффекты также увеличивались на более высоких дозах [19]. В третьей фазе испытаний применение лубипростона в дозе 8 мг два раза в день до 12 недель показало значительное преимущество по сравнению с плацебо у пациентов с СРК-З (в основном женщины) [8]. В исследованиях были продемонстрированы значительные улучшения при дискомфорте в животе и/или боли, вздутии живота, консистенции стула и запорах. Отмеченные побочные эффекты лубипростона включают тошноту, диарею и боли в животе, он противопоказан при желудочно-кишечных обструкциях и беременности [36].

 

Большой интерес в лечении моторно-эвакуторных нарушений ЖКТ и психосоматических расстройств, представляют препараты, селективно ингибирующие D2-рецепторы (допаминовые). Одним из них является родоначальник группы бензамидов – сульпирид, синтезированный еще в 1966 году. Сульпирид селективно блокирует постсинаптические D2-рецепторы, в результате чего замедляется нейрональная передача D2 (антидофаминергическая активность) [72], не влияя на D1-, D4-дофаминовые рецепторы (лимбическая система), -адренорецепторы, М-холинорецепторы, H1-гистаминовые и 5-HT серотониновые рецепторы, в отличие от традиционных нейролептических препаратов. Антипсихотический эффект терапевтических доз сульпирида сочетается с малой вероятностью развития экстрапирамидных симптомов [54], которые отмечаются лишь на фоне приема его очень высоких доз – в 2 раза превышающие средние терапевтические. Достаточно указать, что если клинически эффективная суточная доза препарата варьирует от 100 до 1800 мг, то рассматриваемое осложнение нейролептической терапии ассоциируется с дозировкой, превышающей 2000 мг/сут, в малых дозах (100-300 мг/сут) сульпирид обладает продофаминергической активностью [47]. Продофаминергическая активность сульпирида способствует его активирующему (антиастеническому), антидепрессивному (тимолептическому) действию и может содействовать улучшению когнитивных функций. При этом для сульпирида характерно благоприятное соматотропное действие, которое связывают как с центральным (подавление дофаминергических рецепторов в триггерном центре рвоты в головном мозге), так и периферическим (нормализация моторики желудка, тонкой и толстой кишки, желчного пузыря) влиянием нейролептика. Показано, в частности, что препарат обладает антиэметическим (противорвотным) и антидиспепсическими свойствами [49, 98]. Соматотропные эффекты сульпирида используют в кардиологии, пульмонологии, неврологии и особенно широко в гастроэнтерологии. Так, в ходе сравнительного открытого исследования с участием 60 больных с синдромом раздраженного кишечника (СРК) показано превосходство сульпирида в сопоставлении с традиционной (базисной) терапией СРК [1]. Установлено, в частности, что доля пациентов с полной/значительной редукцией синдрома среди пациентов, принимавших рассматриваемый нейролептик, достигает 85%. Тот же показатель у больных на базисной терапии составляет лишь 10%. Причем сульпирид эффективно воздействует как на проявления СРК (абдоминалгии, изменения стула), так и на сопутствующие им проявления соматизированной тревоги и депрессии. Достаточно широко сульпирид изучается в исследованиях, показывая сочетанные положительные эффекты при СРК с тревожно-депрессивными и другими дистимическими расстройствами [49, 50, 82]. В нашей практике лечения больных с СРК мы назначаем сульпирид по 50 мг 2-3 раза в день как основной психотропный препарат курсом до 3 месяцев или на 6-10 дней в начале курса приема препаратов группы СИОЗС для купирования симптомов серотонинового синдрома (тошнота, головокружение, анорексия, слабость, сонливость), который очень часто возникает вначале лечения до достижения уровня насыщения или «плато», то есть выхода на терапевтический уровень.

 

Ведущий симптом СРК – боль, вызванная спазмом, в основе которого лежит непроизвольное сокращение гладких мышц кишечника, не сопровождающееся их немедленным расслаблением. Национальный институт здоровья и качества медицинской помощи Великобритании (National Institute for Health and Clinical Excellence – NICE) выпустил новые рекомендации по диагностике и лечению СРК в системе первичной медицинской помощи. На основании тщательного анализа клинических данных было сделано заключение, что препаратами первого выбора для лечения больных с СРК следует считать спазмолитические средства: лекарственные препараты, устраняющие спазм гладкой мускулатуры внутренних органов [69]. Практические рекомендации всемирной гастроэнтерологической организации (WGO Global Guideline IBS) по СРК от 2009 года в качестве основной терапии болевого синдрома называют группу спазмолитиков, указывая при этом, что «доступность препаратов в огромной степени варьирует в различных регионах мира», тем самым давая определенную свободу в выборе спазмолитика в каждом отдельном государстве. В национальных практических руководствах (Guideline IBS) разных стран рекомендуются основные спазмолитики различных групп: otilonium, trimebutine, drotaverine cimetropium, hyoscine, pinaverium, alverine, mebeverine, в том числе и peppermint (масло перечной мяты). Все они показали значительное преимущество по сравнению с плацебо [69]. В клинической практике спазмолитики назначаются для купирования постпрандиальных симптомов за 30 мин. до еды. В России при СРК отдается преимущество высокоселективным миотропным спазмолитикам, таким как мебеверин и пинавериум.

 

Другие методы лечения (включая психологические) СРК (World Gastroenterology Organisation, 2009).

 

Общие нефармакологические рекомендации:

• Обсуждение с пациентом его тревог. Это помогает уменьшению жалоб и направлено на снижение ненужного беспокойства.

• Уменьшение нежелания получать лечение. Пациенты могут избегать активностей, которые, по их мнению, вызывают появление симптоматики, но «протест» против лечения отрицательно влияет на прогноз.

• Обсуждение канцерофобии.

• Обсуждение и попытка разрешить стрессовые факторы.

• Регулярный прием пищи, потребление достаточного количества жидкости и соответствующая физическая активность могут приносить общий благоприятный эффект, но доказательств этому при СРК нет.

 

Кроме общих подходов, описанных выше, необходимо установление доверительных отношений врача и пациента с СРК, более формальное психологическое вмешательство может применено при определенных обстоятельствах и зависит от его доступности в соответствующей обстановке и наличии опыта у врача. Такие подходы могут включать:

• Когнитивную / поведенческую терапию как групповую, так и индивидуальную.

• Поведенческие технологии, нацеленные на модификацию дисфункциональных поведенческих реакций.

 

Гипнотерапия (использование лечебных свойств обычной гипнотерапии для контроля функций кишечника, чтобы помочь уменьшить симптомы) изучалась для лечения СРК и ставит своей целью успокоить пациента, сосредоточить его внимание на улучшении кишечной симптоматики. В Кокрановском обзоре, опубликованном в 2007 году, четыре исследования продемонстрировали высокую эффективность гипнотерапии на уменьшение болей в животе и других симптомов СРК, по сравнению с обычным медикаментозным лечением [97]. Таким образом, психологические или поведенческие методы лечения могут быть эффективны в лечении СРК и могут быть использованы отдельно или в сочетании с фармакологической терапией. Остается ряд проблем у интерниста для реализации поведенческой или психологической терапии – мотивация пациента, его интерес к лечению, отсутствие опытного психотерапевта или медицинского психолога (в идеальном варианте – хорошо знающих гастроэнтерологические аспекты СРК) и высокая стоимость такого лечения.

 

При СРК также используются разнообразные дополнительные лечебные процедуры: лечебная физкультура, физиотерапия, методы, основанные на принципе биологической обратной связи.

 

Критерии эффективности терапии СРК:

• прекращение симптомов болезни или уменьшение их интенсивности;

• купирование болевого и диспепсического синдромов, нормализация стула и лабораторных показателей (ремиссия);

• улучшение самочувствия без существенной положительной динамики объективных данных (частичная ремиссия).

 

СРК является распространенным хроническим и рецидивирующим заболеванием, которое существенно влияет на качество жизни пациентов и связано с большим медицинским и экономическим бременем. Хотя надежные биомаркеры для диагностики СРК до сих пор не найдены, определение симптомов на основе стандартизированных диагностических критериев позволило объединить патофизиологические принципы лечения пациентов в более однородных группах и отойти от СРК как диагноза исключения.

 

Для больных с СРК сегодня доступны различные варианты лечения, хотя большинство из них неэффективны у всех пациентов, даже в рамках конкретного подтипа. Учитывая сложный и многофакторный характер СРК, оптимальное лечение должно быть индивидуально и ориентировано на пациента. В настоящее время исследуется ряд лекарственных препаратов с новыми механизмами действия при СРК. Будущие исследования патофизиологии СРК сделают более доступными новые эффективные диагностические и терапевтические стратегии [81].

 

Литература

1. Смулевич, А.Б. Терапия психосоматических расстройств. Клинические эффекты Эглонила (сульпирида) / А.Б. Смулевич, С.В. Иванов // Психиатрия и психофармакотер. — 2000. — № 3. — С. 6-8.

2. Яковенко, А.В. Патогенетические подходы в лечении синдрома раздраженного кишечника / А.В. Яковенко, А.Н. Иванов, А.С. Прянишникова, Н.А. Агафонова, Э.П. Яковенко // Лечащий врач. — 2011. — № 7. — С. 36-41.

3. Agreus, L. Identifying dyspepsia and irritable bowel syndrome: The value of pain or discomfort, and bowel habit descriptors / L. Agreus, N.J. Talley, K. Svardsudd [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. — 2000. — Vol. 35. — Р. 142-151.

4. Atkinson, W. Altered 5-hydroxytryptamine signaling in patients with constipation- and diarrhea-predominant irritable bowel syndrome / W. Atkinson, S. Lockhart, P.J. Whorwell [et al.] // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 130. — Р. 34-43.

5. Boyce, P.M. Irritable bowel syndrome according to varying diagnostic criteria: Are the new Rome II criteria unnecessarily restrictive for research and practice? / P.M. Boyce, N.A. Koloski, N.J. Talley // Am. J. Gastroenterol. — 2000. — Vol. 95. — Р. 3176-3183.

6. Bengtson, M.B. Irritable bowel syndrome in twins: Genes and environment / M.B. Bengtson, T. Ronning, M.H. Vatn, J.R. Harris // Gut. — 2006. — Vol. 55. — Р. 1754-1759.

7. Bolen, B.B. IBS Management Guidelines 2009. About.com Guide Updated December 05.2011 / B.B. Bolen.

8. Brandt L.J., Chey W.D., Foxx-Orenstein A.E. et al. An evidence-based systematic review on the management of irritable bowel syndrome. / Am JGastroenterol. – 2009. – 104(Suppl. I). – S8–S35.

9. Chadwick, V. Activation of the mucosal immune system in irritable bowel syndrome / V. Chadwick, W. Chen, D. Shu [et al.] // Gastroenterology. — 2002. — Vol. 122. — Р. 1778-1783.

10. Chial, H.J. Selective effects of serotonergic psychoactive agents on gastrointestinal functions in health / H.J. Chial, M. Camilleri, D. Burton [et al.] // Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol. — 2003. — Vol. 284. — P. 130-137.

11. Celebi, S. Epidemiological features of irritable bowel syndrome in a Turkish urban society / S. Celebi, Y. Acik, S.E. Deveci [et al.] // Journal of gastroenterology and hepatology. — 2004. — Vol.  19 (7). — Р. 738-43.

12. Crowell, M.D. Role of serotonin in the pathophysiology of the irritable bowel syndrome / M.D. Crowell // Br. J. Pharmacol. — 2004. — Vol. 141 (8). — Р. 1285-93.

13. Drossman, D.A. Bowel patterns among subjects not seeking health care.  Use of a questionnaire to identify a population with bowel dysfunction / D.A. Drossman, R.S. Sandler, D.C. McKee, A.J. Lovitz // Gastroenterology. — 1982. — Vol. 83 (3). — Р. 529-34.

14. Drossman, D.A. Psychosocial factors in the irritable bowel syndrome. A multivariate study of patients and nonpatients with irritable bowel syndrome / D.A. Drossman, D.C. McKee, R.S. Sandler [et al.] // Gastroenterology. — 1988. — Vol. 95 (3). — Р. 701-8.

15. Drossman, D.A. Identification of sub-groups of functional gastrointestinal disorders / D.A. Drossman, W.G. Thompson, N.J. Talley // Gastroenterology Intl. — 1990. — Vol. 3. — Р. 159-72.

16. Drossman, D.A. US householder survey of functional gastrointestinal disorders Prevalence, sociodemography, and health impact / D.A. Drossman, Z. Li, E. Andruzzi [et al.] // Dig. Dis. Sci. — 1993. — Vol. 38. — Р. 1569-1580.

17. Drossman, D.A. The functional gastrointestinal disorders and the Rome II process / D.A. Drossman // Gut. — 1999. — Vol. 45 (2). — Р.111-115.

18. Drossman, D.A. The functional gastrointestinal disorders and the Rome III process/ D.A. Drossman // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 130. — Р. 1377-1390.

19. Drossman, D.A. Clinical trial: lubiprostone in patients with constipation-associated irritable bowel syndrome—results of two randomized, placebo-controlled studies / D.A. Drossman [et al.] // Aliment. Pharmacol. — 2009. — Vol. 29. — Р. 329-341.

20. Efskind, P.S. A double-blind placebo-controlled trial with loperamide in irritable bowel syndrome / P.S. Efskind, T. Bernklev, M. Vatn // Scand. J. Gastroenterol. — 1996. — Vol. 31. — Р. 463-468.

21. Experience with anxiety and depression treatment studies: implications for designing irritable bowel syndrome clinical trials // Am. J. Med. — 1999. — Vol. 107 (5A). — P. 65-73.

22. Ford, A.C. Will the history and physical examination help establish that irritable bowel syndrome is causing this patient's lower gastrointestinal tract symptoms? / A.C. Ford, N.J. Talley, S.J. Veldhuyzen Van Zanten [et al.] // JAMA. — 2008. — Vol. 300. — Р. 1793-1805.

23. Ford, A.C. Efficacy of antidepressants and psychological therapies in irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis / A.C. Ford, N.J. Talley, P.S. Schoenfeld [et al.] // Gut. — 2009. — Vol. 58 (3). — Р. 367-78.

24. Ford, A.C. Effect of fibre, antispasmodics, and peppermint oil in the treatment of irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis / A.C. Ford [et al.] // BMJ. — 2008. — Vol. 337. —  2313 p.

25. Ford, A.C. Small intestinal bacterial over-growth in irritable bowel syndrome: Systematic review and meta-analysis / A.C. Ford, B. Spiegel, N.J. Talley, P. Moayyedi // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2009. — Vol. 7. — Р. 1279-1286.

26. Ford, A.C. Efficacy of 5-HT3 antagonists and 5-HT4 agonists in irritable bowel syndrome: Systematic review and metaanalysis / A.C. Ford, L.J. Brandt, C. Young [et al.] // Am. J. Gastroenterol. — 2009. — Vol. 104. — Р. 1831-1843.

27. Friedrich, M. Effects of antidepressants in patients with irritable bowel syndrome and comorbid depression / M. Friedrich, S.E. Grady, G.C. Wall // Clin. Ther. — 2010. — Vol. 32 (7). — Р. 1221-33.

28. Gershon, M.D. Plasticity in serotonin control mechanisms in the gut / M.D. Gershon // Curr. Opin. Pharmacol. — 2003. — Vol. 3. — Р. 600-7.

29. Gershon, M.D. Review article: serotonin receptors and transporters - roles in normal and abnormal gastrointestinal motility / M.D. Gershon // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2004. — Vol. 20. — Р. 3-14.

30. Grover, M. Psychotropic agents in functional gastrointestinal disorders / M. Grover, D.A. Drossman // Curr. Pharmacol. — 2008. — Vol. 8. — Р. 715-723.

31. Gorelick, A.B. Differential effects of amitriptyline on perception of somatic and visceral stimulation in healthy humans / A.B. Gorelick, S.S. Koshy, F.G. Hooper [et al.] // Am. J. Physiol. —   1998. — Vol. 275. — P .460-6.

32. Grudell, A.B. An exploratory study of the association of adrenergic and serotonergic genotype and gastrointestinal motor functions / A.B. Grudell, M. Camilleri, P. Carlson [et al.] // Neurogastroenterol. Motil. — 2008. — Vol. 20. — Р. 213-219.

33. Gupta, S. The relationship between schizophrenia and irritable bowel syndrome (IBS) / S. Gupta, P.S. Masand, D. Kaplan [et al.] // Schizophr. Res. — 1997. — Vol. 23 (3). — Р. 265-8.

34. Haus, U. Spectrum of use and tolerability of 5-HT3 receptor antagonists / U. Haus, M. Spath,  L. Farber // Scand. J. Rheumatol. Suppl. — 2004. — Vol. 119. — Р. 12-18.

35. Hillila, M.T. Prevalence of irritable bowel syndrome according to different diagnostic criteria in a non-selected adult population / M.T. Hillila, M.A. Farkkila // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2004. — Vol. 20. — Р. 339-345.

36. Hovdenak, N. Loperamide treatment of the irritable bowel syndrome / N. Hovdenak // Scand. J. Gastroenterol. — 1987. — Vol. 130. — Р. 81-84.

37. Hungin, A.P. The prevalence, patterns and impact of irritable bowel syndrome: an international survey of 40,000 subjects / A.P. Hungin, P.J. Whorwell, J. Tack, F. Mearin // Alimentary pharmacology & therapeutics. — 2003. — Vol. 17 (5). — Р. 643-50.

38. Hungin, A.P. Irritable bowel syndrome in the United States: Prevalence, symptom patterns and impact / A.P. Hungin, L. Chang, G.R. Locke [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2005. — Vol. 21. — Р. 1365-1375.

39. Isgar, B. Symptoms of irritable bowel syndrome in ulcerative colitis in remission / B. Isgar, M. Harman, M.D. Kaye, P.J. Whorwell // Gut. — 1983. — Vol. 24. — Р. 190-192.

40. Johanson, J.F. Clinical trial: phase 2 study of lubiprostone for irritable bowel syndrome with constipation / J.F. Johanson, D.A. Drossman, R. Panas [et al.] // Aliment. Pharmacol. — 2008. — Vol.  27. — Р. 685-696.

41. Jones, R. Investigating lower bowel symptoms in general practice / R. Jones // BMJ. — 1992. — Vol. 304 (6841). — Р. 1521-2.

42. Kalantar, J.S. Familial aggregation of irritable bowel syndrome: A prospective study / J.S. Kalantar, G.R. Locke, A.R. Zinsmeister [et al.] // Gut. — 2003. — Vol. 52. — Р. 1703-1707.

43. Kaplan, D.S. The relationship of irritable bowel syndrome (IBS) and panic disorder / D.S. Kaplan, P.S. Masand, S. Gupta // Ann. Clin. Psychiatry. — 1996. — Vol. 8 (2). — Р. 81-82.

44. Karaman, N. Irritable bowel syndrome prevalence in city center of Sivas / N. Karaman, C. Turkay, O. Yonem // Turk. J. Gastroenterology. — 2003. — Vol. 14 (2). — Р. 128-31.

45. Kassinen, A.The fecal microbiota of irritable bowel syndrome patients differs significantly from that of healthy subjects / A. Kassinen, L. Krogius-Kurikka, H. Makivuokko [et al.] / Gastroenterology. — 2007. — Vol. 133. — Р. 24-33.

46. Keohane, J. Irritable bowel syndrome-type symptoms in patients with inflammatory bowel disease: A real association or reflection of occult inflammation / J. Keohane, C. O'Mahony, L. O'Mahony [et al.] // Am. J. Gastroenterol. Doi. — 2010. — Vol. 10. — Р