Суббота, 10 Май 2014 09:44

Синдром приобретенного удлинения интервала QT и возможности современных гено-фенотипических исследований в качестве предикторов его возникновения

Автор 
Оцените материал
(0 голосов)

Т.Ю. Афанасьева, Ю.В. Ослопова, В.Н. Ослопов

Казанский государственный медицинский университет

 

Контактное лицо:

Ослопов Владимир Николаевич

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней Казанского государственного медицинского университета

420012, Казань, ул. Бутлерова, д. 49, тел. (843) 279-64-27, e-mail: kpvbol@yandex.ru

 

В последние годы синдром удлинения интервала QT ЭКГ занимает важное место среди проблем современной клинической кардиологии в связи с риском возникновения на его фоне полиморфной желудочковой тахиаритмии (torsades de pointes) и внезапной сердечной смерти. В основе этого синдрома лежит замедление реполяризации вследствие нарушения нормального движения ионов К, Na и Са в клетку из внеклеточного пространства и обратно. В связи с этим представляется целесообразным исследовать синдром удлинения интервала QT с позиции функционального состояния клеточных мембран, оцениваемого по скорости Na+-Li+- противотранспорта в мембране эритроцита. Ранее проведенные исследования показали, что больные с нарушениями сердечного ритма по-разному отвечают на лекарственную антиаритмическую терапию в ассоциации с величиной скорости Na+-Li+- противотранспорта, а при высоких его скоростях наблюдается существенное удлинение интервала QT.

Ключевые слова: синдром удлинения интервала QT, гены LQT, Na+-Li+- противотранспорт.

 

T.Yu. AFANASEVA, Yu.V. OSLOPOVA, V.N. OSLOPOV

Kazan State Medical University

 

Acquired long QT syndrome and capability to use modern geno-phenotype studies as its predictors

 

Contact:

OslopovV.N.

D. Med. Sc.,Professor,Head of the Departmentof Internal Diseases of Kazan State Medical University

49 ButlerovSt., Kazan, Russian Federation, 420012, tel. (843) 279-64-27, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

 

Recently the long QT syndrome takes an important place among contemporary clinical cardiological problems, as it is associated with great risk of torsades de pointes and sudden cardiac death. The basis of this syndrome is slow repolarization resulted from impaired К+, Na+ иСа2+ movement into and out of the cell. So, we consider it worthwhile to study the long QT syndrome in association with functional state of the cell membranes, which is evaluated by means of the rates of Na+-Li+-countertransport in erythrocyte membrane. Recent studies showed that patients with arrhythmia have different response to antiarrhythmic therapy in association with the rates of Na+-Li+-countertransport, and at its high rates significant QT prolongation is observed.

Key words: the long QT syndrome, LQT genes, Na+-Li+-countertransport.

 

Одной из наиболее значимых нерешенных проблем клинической кардиологии до настоящего времени остается внезапная сердечная смерть (ВСС). На ее долю в развитых странах приходится 12-18% от всех причин смерти и более 50% от всех случаев сердечной смерти [17]. Высказывается мнение, что среди возможных причин ВСС важное место занимают лекарственные средства, поскольку с каждым годом в литературе появляется все больше и больше сообщений о кардиотоксичности представителей разных фармакотерапевтических групп. При этом наибольшее значение имеет индуцированное лекарственными средствами удлинение интервала QT на ЭКГ в связи с развитием на этом фоне угрожающей жизни полиморфной желудочковой тахиаритмии (torsades de pointes) и внезапной смерти, на что указывают результаты многочисленных исследований.

Синдром удлиненного интервала QT (LQTS) ― это врожденная или приобретенная патология, которая проявляется увеличением продолжительности интервала QT на ЭКГ более чем на 50 мс от нормальной для данной ЧСС или более 440 мс и сочетается со склонностью к развитию жизнеугрожающих нарушений сердечного ритма.

Основу LQTS составляют асинхронность реполяризации различных участков миокарда желудочков и, как следствие, увеличение ее общей продолжительности. В патогенезе синдрома большое значение придается развитию дисбаланса симпатической иннервации сердца. При этом снижается тонус правосторонней иннервации сердца и повышается активность левосторонних ганглиев. В результате формируется асимметрия иннервации сердца, которая ведет к появлению дисперсии реполяризации или возникновению поздних постдеполяризаций. Важное место среди гипотез патогенеза LQTS занимает также гипотеза патологии ионных каналов, рассматривающая в качестве основной причины замедления реполяризации нарушение функции различных белков К+-, Na+- и Са2+-каналов сарколеммы, контролирующих движение электролитов в клетку из внеклеточного пространства и обратно и, как следствие, процессы деполяризации и реполяризации.

I. Врожденное удлинение интервала QT

Врожденный вариант представляет собой генетически детерминированное заболевание, встречающееся в одном случае на 3-5 тысяч населения, причем, от 60 до 70% всех больных составляют женщины. Смертность при нелеченых врожденных формах данного синдрома достигает 75%, при этом 20% детей умирают в течение года после первой потери сознания и около 50% в первое десятилетие жизни [11].

Среди врожденных форм LQTS выделяют синдром Gervell – Lange-Nielsen и синдром Romano – Ward. Синдром Gervell – Lange-Nielsen ― редкое заболевание, имеет аутосомно–рецессивный тип наследования и представляет собой сочетание врожденной глухонемоты с удлинением интервала QT на ЭКГ, эпизодами потери сознания и нередко заканчивается внезапной смертью детей в первое десятилетие жизни. Синдром Romano – Ward имеет аутосомно–доминантный тип наследования. Он имеет сходную клиническую картину: нарушения ритма сердца, в ряде случаев с потерей сознания на фоне удлиненного интервала QT у детей без нарушения слуха и речи.

На сегодняшний день известно тринадцать генотипов, ответственных за развитие различных вариантов LQTS и обозначаемых как LQT (табл. 1). Наиболее частыми и клинически значимыми из них (в 75% случаев) являются генотипы LQT1, LQT2 и LQT3. По некоторым данным [22], из всех случаев врожденного LQTS на LQT1 приходится 42%, на LQT2 — 45%, LQT3 — 8%, LQT5 — 3%, LQT6 — 2%.

Наибольшая длительность QTс наблюдается при LQT3. Представляет интерес различие продолжительности интервала QT в ночное время: при LQT1 интервал QT несколько укорачивается, при LQT2 — незначительно удлиняется, при LQT3 — выраженно удлиняется. Манифестация клинических проявлений при LQT1 чаще наблюдается в возрасте 9 лет, при LQT2 — в 12 лет, при LQT3 — в 16 лет. При LQT1 и LQT5 специфическими провоцирующими факторами развития TorsadedesPointes являются плавание и физическая нагрузка, при LQT2 и LQT6 ― резкие звуки, послеродовый период и испуг, при LQT3 — состояние покоя и сон (рис. 1) [21].

Имеются определенные особенности формы ЭКГ при каждом генотипе. Для генотипа LQT1 характерно наличие выраженного положительного зубца Т с широким основанием; для генотипа LQT2 считается типичным наличие небольшого, нередко деформированного или зазубренного зубца Т; генотип LQT3 характеризуется удлинением сегмента ST и заостренным зубцом Т (рис. 2).

Практическое значение определения типа синдрома LQT заключается в том, что они имеют особенности клинического течения, которые целесообразно принимать во внимание при назначении лечения и определении прогноза.

II. Приобретенное удлинение интервала QT

Среди факторов, предрасполагающих к развитию приобретенного удлинения QT, рассматривают гипокалиемию, гипомагниемию, гипокальциемию, голодание, синдром слабости синусного узла, атриовентрикулярную блокаду и применение лекарственных средств [18].

Приобретенное удлинение интервала QT может быть обусловлено острыми и хроническими заболеваниями. Артериальная гипертензия (АГ), начиная с периода АГ «белого халата», сопровождается рядом электрофизиологических нарушений в миокарде левого желудочка (ЛЖ), что ассоциируется с дисфункцией регуляции вегетативной нервной системы и гипертрофией миокарда. L. Oikarinen и соавт. установили, что как у мужчин, так и у женщин возрастание массы левого желудочка, независимо от типа гипертрофии, ассоциируется с высокими значениями продолжительности и дисперсии интервала QT [19]. Частое развитие хронического удлинения интервала QT описано у больных с пролапсом митрального клапана, при постинфарктном или постмиокардитическом кардиосклерозе. Частота выявления удлиненного интервала QT у больных с пролапсами митрального и/или трикуспидального клапанов достигает 33%; выявлена взаимосвязь увеличенной вариабельности интервала QT и глубины пролабирования и/или наличия структурных изменений (миксоматозная дегенерация) створок митрального клапана. Установлена прямая корреляционная связь между нарушением ритма сердца и длительностью QT у больных с сахарным диабетом, что обусловлено автономной нейропатией при этом заболевании.

QT интервал может удлиняться при применении терапевтических доз ряда лекарственных средств (табл. 2). При этом у некоторых пациентов с ранее нормальной ЭКГ лекарственно-индуцированное удлинение интервала QT может свидетельствовать о манифестации скрытого врожденного LQTS.

Приводим некоторые препараты, обладающие потенциальной способностью удлинять интервал QT и индуцировать веретенообразную тахикардию:

1.                   Вазодилататоры: Бепридил, Липофлазин, Прениламин, Папаверин;

2.                   Противомикробные и противовоспалительные препараты:              Амантадин, Кларитромицин, Хлорохин, Ко-тримоксазол, Эритромицин, Грепафлоксацин, Кетоконазол, Хинин, Спирамицин, Азитромицин, Триметоприм-сульфаметоксазол (бисептол), Пентамидин, Ципрофлоксацин, Атазанавир;

3.                   Антигистаминные: Астемизол, Эбастин, Терфенадин, Дифенгидрамин;

4.                   Бронходилататоры: Сальбутамол, Эфедрин;

5.                   Антиаритмические: Аймалин, Амиодарон, Априндин, Азимилид, Дофетилид, Дизопирамид, Ибутилид, Новокаинамид, Прокаинамид, Пропафенон, Соталол, Хинидин;

6.                   Психотропные: Амитриптиллин, Кломипрамин, Хлоралгидрат, Хлорпромазин, Дроперидол, Флуфеназин, Галоперидол, Имипрамин, Препараты лития, Мапротилин, Тиоридазин, Производные фенотиазина (Стелазин, Мелларил, Трилафон), Амисульприд, Амоксапин, Клозапин;

7.                   Анестетики: Эпинефрин;

8.                   Противогрибковые: Кетоконазол (Низорал), Флуконазол (Дифлюкан), Интраконазол (Споранокс);

9.                   Препараты, вызывающие потери калия: Индапамид, другие диуретики, Препараты, вызывающие рвоту и диарею;

10.               Другие: Пробукол, Вазопрессин, Добутамин, Допамин.

Применение данных препаратов противопоказано пациентам с врожденным удлинением интервала QT и в любом случае должно проводиться под контролем ЭКГ.

Известно, что представленные выше лекарственные препараты вызывают удлинение QT-интервала не во всех случаях. На сегодняшний день остаются актуальными вопросы, какие именно группы пациентов подвержены подобному влиянию лекарств и имеется ли определенная генетическая предрасположенность к приобретенному удлинению интервала QT.

Изменения интервала QT обусловлены движением ионов К+ и Na+ по ионным каналам и, соответственно, связаны с функциональным состоянием клеточной мембраны.

На кафедре пропедевтики внутренних болезней КГМУ имеется большой опыт изучения различной патологии человека с позиции функционального состояния клеточных мембран в соответствии с мембранной концепцией гипертонической болезни Ю.В. Постнова, а также исследования гено-фенотипической корреляции при гипертонической болезни у лиц разных квартилей скорости Na+-Li+-противотранспорта (Na+-Li+-ПТ) в мембране эритроцита [1-7, 9, 10, 12-16]. В работах В.Н. Ослопова было показано, что различные факторы риска неодинаково влияют на развитие гипертонической болезни в квартилях скорости Na+-Li+-ПТ [1-3].

Исследование жестко генетически детерминированного признака HLA-фенотипа также показало разное влияние различных HLA-антигенов на развитие гипертонической болезни у лиц разных квартилей скорости Na+-Li+-ПТ, например, HLAA9 и А3 ― значительный фактор риска развития ГБ у лиц IV квартиля, а А1 и В5 ― провокаторы ГБ у лиц II квартиля [12, 14, 15].

В работах Н.Р. Хасанова и В.Н. Ослопова (2011, 2012) показано достоверно неравномерное представительство генотипов в квартилях скорости трансмембранного ионотранспорта, например, генотип СС гена апоптоз-индуцирующего фактора чаще встречается в III квартиле, а генотип ТС ― во II квартиле скорости Na+-Li+-ПТ [14]. Неодинаковая сцепка генов с квартилями скорости Na+-Li+-ПТ позволяет предположить, что, возможно, могут существовать и особенности сцепки генов LQT со шкалой величин скорости Na+-Li+-ПТ.

На кафедре имеется опыт изучения аритмий с позиций ионотранспорта, в частности, Ю.В. Ослоповой была изучена распространенность одного из наиболее частых нарушений ритма ― экстрасистолии, как суправентрикулярной, так и желудочковой, у больных АГ и ИБС, имеющих разные величины скорости Na+-Li+-ПТ, и курабельность экстрасистолии различными группами антиаритмических препаратов у больных разных квартилей скорости Na+-Li+-ПТ [4-10]. Было выяснено, что особенности курабельности и кардиотоксичности препаратов зависят от функционального состояния клеточных мембран. Так, антиаритмический препарат IC класса пропафенон наиболее эффективно устраняет экстрасистолы у лиц I и II квартилей скорости Na+-Li+-ПТ, при этом у больных IV квартиля на фоне лечения пропафеноном обнаружилось удлинение QT-интервала на 29,9% в сравнении с исходными величинами, хотя абсолютная величина QТ корригированного и не достигала патологических величин и составила 402 мсек (рис. 3) [8].

В связи с вышесказанным представляется целесообразным исследовать приобретенное удлинение интервала QT под влиянием различных лекарственных препаратов и других факторов с позиций функционального состояния клеточных мембран, оцениваемого с помощью скорости Na+-Li+-ПТ в мембране эритроцита, а также исследовать в популяции  и в ассоциации с квартилями Na+-Li+-ПТ генетический полиморфизм тех генов, которые имеют отношение к удлинению интервала QT у лиц с врожденными формами синдрома удлинения QT-интервала: KCNQ1, KCNH2, SCN5A, ANK2, KCNE1, KCNE2, KCNJ2, CACNA1c, CAV3, SCN4B, AKAP9, SNTA1.

Литература

1.                  Ослопов В.Н. Артериальная гипертензия и клеточная мембрана (теория и практика мембранной концепции первичной артериальной гипертензии Ю.В.Постнова). Казань: ИД «Меддок», 2012. 460 с.

2.                  Ослопов В.Н. Значение мембранных нарушений в развитии гипертонической болезни: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / В.Н. Ослопов. ― Казань, 1995. ― С. 48.

3.                  Ослопов, В.Н. Взаимосвязь распределения некоторых генотипов и скорости Na+-Li+- противотранспорта в мембране эритроцита у больных артериальной гипертонией / В.Н. Ослопов, Г.В. Алексеев, М.В. Самойлова, Д.Р. Хасанова, Н.Р. Хасанов // Материалы XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». ― М., 2006. ― 240 с.

4.                  Ослопова Ю.В. Эффективность лекарственной терапии экстрасистолии в зависимости от функционального состояния мембраны клетки: автореф. дисс. … канд. мед. наук / Ю.В. Ослопова. ― Казань, 2010. ― 48 с.

5.                  Ослопова Ю.В. Эффективность пропафенона в лечении экстрасистолии // Казанский медицинский журнал. ― 2010. ― №2. ― С.152-158.

6.                  Ослопова Ю.В. Связь функционального состояния клеточных мембран с развитием нарушений ритма сердца / Ю.В. Ослопова, И.П. Арлеевский // Кардиология СНГ. ― 2003. ― Т. 1, № 1. ― С. 216.

7.                  Ослопова Ю.В. Снижение частоты желудочковой экстрасистолии на фоне приема кордарона у больных с органической патологией сердца в зависимости от величины скорости Na+-Li+- противотранспорта в мембране эритроцита / Ю.В. Ослопова, И.П. Арлеевский, В.Н. Ослопов // Тезисы докладов Российского национального конгресса кардиологов. ― М., 2006. ― С. 302

8.                  Ослопова Ю.В. Экстрасистолия (Состояние проблемы. Мембранные аспекты патогенеза и лечения) / Ю.В. Ослопова, В.Н. Ослопов. Казань: ИД «Меддок», 2012. 300 с.

9.                  Ослопова Ю.В. Лечение экстрасистолии / Ю.В. Ослопова, В.Н. Ослопов, И.П. Арлеевский // Практическая медицина. ― 2010. ― № 5 (44). ― С. 16-26.

10.               Ослопова Ю.В. Эффективность антиаритмических препаратов различных классов в зависимости от функционального состояния мембраны клетки / Ю.В. Ослопова, В.Н. Ослопов, И.П. Арлеевский // Тезисы Всероссийской научно-практической конференции «Электрокардиография: история, достижения и перспективы развития. К 100-летию регистрации электрокардиограммы в России». ― Казань, 2006. ― С. 36-38.

11.               Остроумова О.Д. Удлинение интервала QT // Русский медицинский журнал. ― 2001. ― № 17. ― С. 750-753.

12.               Хасанов Н.Р. Генетические аспекты гипертонической болезни и подходов терапии к антигипертензивной терапии: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Н.Р. Хасанов. — Казань, 2012. — 56 с.

13.               Хасанов Н.Р. Ассоциация полиморфных маркеров генов AGT и ADRB1 с эффективностью метопролола у больных артериальной гипертонией и различной скоростью противотранспорта ионов Na+ и Li+ в мембранах эритроцитов / Н.Р. Хасанов, В.Н. Ослопов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. ― 2006. ― Т. 5, № 6. ― С. 408.

14.               Хасанов Н.Р. Взаимосвязь полиморфизма генов ангиотензиногена и бета-1-адренорецепторов с эффективностью метопролола у больных артериальной гипертонией при различной скорости Na+-Li+- противотранспорта в мембране эритроцита / Н.Р. Хасанов, В.Н. Ослопов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. ― 2006. ― Т. 5, № 6 (приложение 1). ― С. 407.

15.               Хасанов Н.Р. Генотипы, ассоциированные с различной скоростью Na+-Li+- противотранспорта в мембране эритроцита / Н.Р. Хасанов, Д.Р. Хасанова, Э.М. Мухутдинова, В.Н. Ослопов, П.А. Сломинский // Казанский медицинский журнал. ― 2010. ― Т. XCI, № 1. ― С. 7-11.

16.               Хасанов Н.Р. Генетический полиморфизм Na+-Li+- каналов мембраны эритроцитов у больных гипертонической болезнью / Н.Р. Хасанов, Д.Р. Хасанова, В.Н. Ослопов, П.А. Сломинский // Казанский медицинский журнал. ― 2010. ― Т. 91, № 4. ― С. 445-448.

17.               Школьникова М.А. Критерии диагностики и дифференциальной диагностики наследственного синдрома удлиненного интервала QT, варианты клинико-генетического полиморфизма / М.А. Школьникова // Методические рекомендации (№6). ― М., 2003. 35 с.

18.               Janeira L.F. Torsade de pointes and long QT syndromes / L.F. Janeira // Am. Fam. Physician. 1995. Vol. 52. P. 1447-1453.

19.               Oikarinen L. Relation of QT interval and QT dispersion to echocardiographic left ventricular hypertrophy and geometric pattern in hypertensive patients / L. Oikarinen, M.S. Nieminen, M. Viitasalo et al. // J. Hypertens. ― 2001. ― Vol. 19. ― P. 1883-1891.

20.               Schwartz P.J. Genotype–phenotype correlation in the long–QT syndrome: gene–specific triggers for life–threatening arrhythmias / P.J. Schwartz, S.G. Priori, C. Spazzolini et al. // Circulation (Online). ― 2001. ― Vol. 103 (1). ― P. 89-95.

21.               Shimizu W. The long QT syndrome: Therapeutic implication of a genetic diagnosis / W. Shimizu // Cardiovascular Research. ― 2005. ― Vol. 67. ― P. 347-356.

22.               Splawski I. Spectrum of mutations in long–QT syndrome genes. KVLQT1, HERG, SCN5A, KCNE1 and KCNE2 / I. Splawski, J. Shen, K.W. Timothy et al. // Circulation. ― 2000. ― Vol. 102 (10). ― P. 1178-1185.

 


 

Таблица 1. Список генов, связанных с удлинением интервала QT

Вариант

Ген

Белок

Эффект мутации

LQT1

KCNQ1

Iks альфа-субъединица ионного канала K+ (KvLQT1)

Потеря функции – снижение тока К+ наружу

LQT2

KCNH2

Ikr альфа-субъединица ионного канала K+ (HERG)

Потеря функции – снижение тока К+ наружу

LQT3

SCN5A

Альфа-субъединица ионного канала Na+ (Nav 1.5)

Усиление функции – увеличение тока Na+ внутрь

LQT4

ANK2

Ankyrin B, якорный белок

Уменьшение экспрессии Na+ и Ca2+ каналов мембраны

LQT5

KCNE1

Iks бета-субъединица ионного канала K+ (MinK)

Потеря функции – снижение тока К+ наружу

LQT6

KCNE2

Ikr бета-субъединица ионного канала K+ (MinRP)

Потеря функции – снижение тока К+ наружу

LQT7

KCNJ2

Ik1 ионного канала K+ (Kir2.1)

Потеря функции – снижение тока К+ наружу

LQT8

CACNA1c

Вольтаж-зависимый ионный канал Ca2+ (CaV1.2)

Усиление функции – увеличение тока L-типа Ca2+

LQT9

CAV3

Ген сердечный кавеолина

Усиление функции – увеличение тока Na+ (INa) из-за изменения кинетики

LQT10

SCN4B

Субъединица бета-4 ионного канала Na+

Уменьшение экспрессии субъединицы из-за увеличения тока Na+ (INa)

LQT11

AKAP9

А-киназа центросомы и комплекса Гольджи

 

LQT12

SNTA1

Альфа1-субъединица синтрофина

 

 

Рисунок 1. Фатальные сердечные события, классифицируемые в соответствии с тремя главными пусковыми механизмами в трех генотипах (SchwartzP., PrioriS.G., SpazzoliniC. Circulation 103:89, 2001) [20].

 

Рисунок 2.

Схема вариантов зубца Т при различных генотипах LQT

 

 

Рисунок 3.

Удлинение QTc (в %) у больных с желудочковой экстрасистолией различных квартилей скорости Na+-Li+-противотранспорта на фоне приема пропафенона


Прочитано 1838 раз Последнее изменение Суббота, 10 Май 2014 09:56