Пятница, 09 Январь 2015 06:41

C. difficile и микробиота: как предупредить, диагностировать и лечить инфекцию

Автор 
Оцените материал
(3 голосов)

Н.В. ЗАХАРОВА, Т.С. ФИЛЬ

Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова, г. Санкт-Петербург

 

C. difficileи микробиота: как предупредить, диагностировать и лечить инфекцию

Контактное лицо:

Захарова Наталья Валерьевна

доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии и клинической фармакологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова

191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41, тел.: (812) 374-36-80, +7-906-240-55-55, e-mail: nvzakharova@mail.ru

                       

                        Contact:

Zakharova N.V.

Doctor of Medicine, Professor of the Department of Therapy and Clinical Pharmacology of North-Western State Medical University n. a. I.I. Mechnikov

41 Kirochnaya St., Saint-Petersburg, Russian Federation, tel.:(812) 374-36-80, +7-906-240-55-55, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

 

Статья раскрывает патогенез антибиотикоассоциированной диареи через нарушения микробиоценоза кишечника, обсуждаются различные варианты развития диарейного синдрома. Рассматриваются вопросы профилактики, диагностики и лечения Clostridium difficile-ассоциированного колита. Уделяется внимание рациональному подходу к назначению антибиотиков. В большинстве случаев, включая легкое течение инфекции вызванной Clostridium difficile, диарея разрешается самостоятельно после отмены системного антибиотика. Если антибиотик нельзя отменить, целесообразно, следуя результатам бактериологического исследования, или на основании логически-опосредованного решения, сузить спектр антимикробных препаратов. Для лечения инфекции C. difficile применяется ограниченный перечень антимикробных препаратов. Метронидазол и ванкомицин являются препаратами выбора стартовой терапии. Режим дозирования, сочетание и способ введения препаратов строится на основе оценки степени тяжести диареи, риска рецидива инфекции, коморбидного состояния пациента.

Ключевые слова: антибиотик-ассоциированная диарея, C. difficile, псевдомембранозный колит, пробиотики, антибиотики.

 

N.V. ZAKHAROVA, T.S. FIL

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint-Petersburg

 

C. difficile and microbiota: how to prevent, diagnose and treat an infection

 

The article shows a pathogenesis of an antibiotic-associated diarrhea through disturbances of a microbiocenosis of an intestine; various options of development of a diarrheal syndrome are discussed. Questions of prevention, diagnostics and treatment of Clostridium difficile-associated colitis are considered. We pay attention to rational approach to prescription of antibiotics. In most cases, including the mild CDI, the diarrhea can stop independently after discounting of a systemic antibiotic. If the antibiotic can't be cancelled, It`s expediently to narrow a range of antibacterial preparations following the results of bacteriological research, or on the basis of logical decision. Metronidazol and Vancomycin are preparations of a choice of starting therapy. The dosage regimen, combination and way of introduction of preparations are based on an assessment of severity of a diarrhea, risk of recurrence of an infection, co-morbid conditions of the patient.

Key words: antibiotic-associated diarrhea, C. difficile, pseudomembranous colitis, probiotics, antibiotics.

 

Антибиотикоассоциированная диарея (ААД) — это появление неоформленного стула в сочетании с учащенной дефекацией в течение 2-х и более последовательных дней на фоне или в течение 8 недель после окончания приема антимикробных препаратов [9]. ААД может быть инфекционной и неинфекционной природы. Механизмы развития неинфекционной ААД различны. Так, 14-членные макролиды и клавулановая кислота действуют на кишечник прокинетически. Цефоперазон и цефтриаксон неполностью всасываются и нарушают метаболизм желчных кислот с нарушением реологии желчи, вызывая билиарный сладж. Некоторые антибиотики индуцируют мальабсорбцию или оказывают прямое токсическое действие на слизистую оболочку кишечника (хлорамфеникол, тетрациклин) [1].

Нормальная микрофлора кишечника здорового человека содержит около 100 видов микроорганизмов [1]. Инфекционная ААД связана с изменением состава, баланса и функциональной активности облигатной микрофлоры кишечника. При этом нарушается метаболическая функция кишечной микрофлоры. Изменение переваривания и всасывания углеводов и клетчатки приводит к избыточной секреции воды и осмотической диарее.

Облигатные анаэробы микрофлоры в норме являются продуцентами короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), которые улучшают трофику слизистой оболочки и обладают ингибирующим действием на патогенную и условно-патогенную флору. Снижение синтеза КЦЖК приводит к дистрофическим изменениям кишечного эпителия, повышая его проницаемость для антигенов различного происхождения, нарушая всасывание воды и электролитов. Из-за изменения состава нормальной кишечной микрофлоры также нарушается деконъюгация желчных кислот (ЖК). Избыток первичных ЖК, являющихся мощными стимуляторами кишечной секреции, приводит к секреторной диарее. Нарушение активного функционирования кишечной микрофлоры под влиянием антибиотиков приводит к снижению колонизационной резистентности, которая является основным фактором, препятствующим росту патогенных микроорганизмов. При уменьшении количества анаэробов нормальной кишечной микрофлоры происходит ослабление конкуренции с патогенами за пространство кишки и питательный субстрат [22]. Поэтому в развитии клостридиальной инфекции более значимо нарушение видового разнообразия микроорганизмов и их активного функционирования, чем изменений суммарной массы микробиоты [16].

После проема даже одной дозы антибиотиков, в ряде случаев, создаются благоприятные условия для размножения и роста патогенной флоры. Причинами инфекционной ААД может быть дисбактериоз кишечника, синдром избыточного бактериального роста, кандидоз кишечника или колонизация Сlostridium difficile (C. difficile). По данным зарубежных авторов, C. difficile является этиологическим фактором нозокомиальной ААД в 15–25% случаев [9]. Российских данных в доступной литературе по распространенности внутрибольничной клостридиальной инфекции практически нет в виду сложности идентификации микроорганизма в рутинной практике.

 

Этиология C. difficile-ассоциированного колита

C. difficile — спорообразующая грамположительная облигатно анаэробная палочка, попадает в организм путем заглатывания спор, обычно передаваемых от других пациентов через руки медицинского персонала или медицинское оборудование. Споры устойчивы к кислой среде желудка, попадая в кишечник, прорастают в вегетативную форму, колонизируя толстую кишку, вызывая, в ряде случаев, колит [9].

Факторы патогенности C. difficile обусловлены наличием у токсигенных штаммов локуса патогенности (PaLoc) в котором находятся гены tcdA, tcdB, tcdC, tcdE, tcdD [9, 24]. Основной патофизиологический эффект реализуется через хорошо изученные токсины: токсин А (энтеротоксин — TcdA) и токсин В (цитотоксин — TcdB). Токсины представляют собой крупные белковые молекулы – самые крупные среди всех известных экзотоксинов. Цитопатический эффект TcdB в 10 раз сильнее, чем аналогичный эффект TcdA. Оба токсина тропны к десяткам видов клеток в организме человека. TcdA связывается с полисахаридным антигеном на эпителиальных клетках кишечника (Galβ1-4GlcNac). Рецептор для TcdB точно не установлен. Токсины проникают в клетку посредством глюкозозависимого моногликозилирования. В клетке они ингибируют трансдукцию внутриклеточных сигналов путем инактивации ряда сигнальных белков (Rho, Rac, Cdc42), нарушая тем самым функцию актинополимеразы. В результате этого происходит дезагрегация актиновых миофиламентов цитоскелета энтероцитов, их деформация и апоптоз. TcdA способен повреждать межклеточные соединения энтероцитов в монослое, тем самым повышая проницаемость кишечного эпителия. Этот эффект реализуется через деструкцию апикального и основного актина и, как следствие, диссоциацию белков адгезии на клеточной мембране. В дополнение к TcdA и TcdВ, некоторые штаммы также продуцируют гипервирулентный бинарный токсин — CDTв связи с делецией в гене, регулирующим выработку токсинов [11]. Бинарный токсин состоит из двух компонентов: СDTaи СDTb. Роль двойного токсина в патогенезе C. difficile остается неясной; однако, наличие этого токсина среди эпидемических штаммов NAP1 (NorthAmericanpulsed-fieldtype 1) тип BI риботип 027 (BI/NAP1/027) поставило вопросы о его синергизме с токсинами A и B в развитии тяжелого колита [19].

Нетоксигенные штаммы отличаются отсутствием этого локуса токсигенности и считаются непатогенными. Бессимптомными носителями C. difficile являются 5% взрослого населения. В стационарах доля бессимптомных носителей достигает 20%. У 60-70% детей в возрасте до 12 мес. выявляется бессимптомное носительство C. difficile. Оно обусловлено, главным образом, несовершенством колонизационной резистентности кишечника и высоким уровнем антитоксических антител IgG и IgA [7, 18].

С 2003 г. отмечаются вспышки инфекции штамма C. difficile BI/NAP1/027 в странах Европы и США. В геноме эпидемического штамма BI/NAP1/027 есть 5 дополнительных генетических областей по сравнению с представителями неэпидемичного риботипа 027. Для нового штамма характерно повышенное производство токсина, наличие двойного токсина (ctdA + ctdB) и устойчивость к фторхинолонам [17]. Аналогично риботипу 027, гипервирулентный тип 078 штамм стал причиной тяжелых внебольничных инфекций, вызванных C. difficile, в Европейских странах с 2005 г. [5].Для инфекции C. difficile риботип 078 характерен рост внебольничного инфекцирования, более молодой возраст заболевших и недостаточная эффективность стандартной антибактериальной терапии [7].

В Азии инфекция C. difficile регистрируется реже, чем в странах Европы и США. В Корее в 2008 г. проводилось исследование на базе 17 стационаров, в ходе которого отмечен рост заболеваемости с 1,7 человек на 1000 госпитализированных взрослых в 2004 г. до 2,7 человек на 1000 госпитализированных взрослых в 2007 г., однако этот показатель значительно ниже, чем в США (8,75 человек) за тот же период. По результатам исследования, проведенного в 2008 г. в Китае, показатель заболеваемости в этой стране сопоставим с Корей (1,7 человек на 1000 госпитализированных взрослых) [7]. С точки зрения эпидемиологии инфекции, важным представляется то, что 70% рибитипов C. difficile, распространенных в Азии не относятся ни к одному из 23 «европейских» штаммов, а 11% штаммов вообще не типированы. Данных о распространенности токсигенных C. difficile в России мало. Риботипирование C. difficile не производится в большинстве лечебных учреждений России.

К факторам риска развития заболевания относят возраст старше 65 лет, пребывание в стационаре или доме для престарелых, антибиотикотерапия, прием ИПП, химиотерапия или иммуносупрессивная терапия, тяжелая сопутствующая патологи (ожоговая болезнь, уремия) [5]. Чаще развитием ААД осложняется терапия цефалоспоринами 3 поколения, пенициллинами широкого спектра действия (ампициллином и амоксициллином), линкосамидами (клиндамицином). Случаи ААД так же могут быть связаны с химиотерапией метотрексатом [20]. Кроме того, к фактором риска развития заболевания относятся: контакт с членом семьи, недавно перенесшим инфекцию C. difficile, амбулаторная медицинская помощь и эндоскопические исследования желудочно-кишечного тракта [3].

В отношении ингибиторов протонной помпы (ИПП), как факторов риска инфекции C. difficile, информация противоречива. Результаты некоторых исследований не подтверждают предположение о том, что применение ИПП способствует развитию инфекции C. difficile, другие, напротив, доказывают связь инфекции с ИПП [14,26,15]. Тем не менее Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) недавно опубликовало предупреждение о том, что применение ИПП ассоциируется с повышенным риском развития клостридиальной диареи [25].

Внебольничная инфекция C. difficile (community-acquiredCDI)выделена в отдельную форму Американским Обществом Инфекционных болезней в 2007 г. [12]. О внебольничной инфекции C. difficile говорят, если симптомы развились вне стационара, в течение 48 часов после поступления в стационар или через 12 недель после выписки из стационара. В странах Европы и США 20-27% случаев инфекции C. difficile являются внебольничными. Распространенность этой формы клостридиальной инфекции составляет 20-30 человек на 100000 жителей.По данным ряда авторов, треть случаев внебольничной инфекции C. difficile развивается в отсутствии антибиотикотерапии в предшествующие 12 недель [4]. В сравнении с госпитальной клостридиальной диареей, для внебольничной характерен более молодой возраст заболевших (74 года и 50 лет соответственно), более легкое течение и меньшая частота коморбидности заболевших. Большую роль в развитии внебольничной инфекции C. difficile играют бессимптомные носители, в связи с тем, что бессимптомное носительство C. difficile ассоциировано с низким риском последующего развития C. difficile-ассоциированного заболевания [10]                       

 

Патогенез клостридиальной инфекции

Патогенез клостридиальной инфекции представляется следующим образом: контакт с носителями C. difficile, контаминация спорами тонкой кишки пациентов с дисбиозом (нарушение баланса кишечной микрофлоры под воздействием различных факторов), переход споровых форм в вегетативные, развития бессимптомного носительства или клостридиального колита [25]. Наибольшие опасения вызывает возможность рецидивирующего течения клостридиальной инфекции (у 20% пациентов). У 33% пациентов после первого рецидива происходят повторные рецидивы. Чаще всего рецидив развивается в течение недели после прекращения антиклостридиальной терапии, но может развиться в последующие 6-8 недель [24, 20]. При рецидивах инфекции C. difficile у пациента выявляются штаммы C. difficile, идентичные тем, что инициализировали первый эпизод. Предполагается, что существенную роль в развитии рецидивов играет формирование биопленок. Биопленки — это колонии клеток, заключенных во внеклеточный матрикс, состоящий из полисахаридов, белков и/или внеклеточной ДНК в зависимости от вида микроорганизмов и условий роста колонии. Биопленки защищают клетки микроорганизма от внешних воздействий (антибактериальных препаратов, иммунного ответа и т.д.) а также участвуют в формировании споровых форм, таким образом участвуя в диссеминации микроорганизмов. Получены данные о способности C. difficile формировать биопленки in vitro, при этом значительно повышается резистентность микроорганизма в том числе к ванкомицину [23]. Этот вопрос требует дальнейшего изучения. Факторами риска рецидива являются продолжающееся применение тех же антибактериальных препаратов, которые спровоцировали первый эпизод, антисекреторная терапия и пожилой возраст [27]. Кроме того, наличие трех факторов риска развития (госпитализация, антибиотикотерапии, прием ИПП) достоверно увеличивает риск рецидива независимо от возраста пациента [5]. 

 

Клиническая картина

Инфекция C. difficile проявляется диареей различной интенсивности. В тяжелых случаях формируется кишечная непроходимость или токсическая дилатация толстой кишки с признаками системной воспалительной реакции [9].О тяжелом течении C. difficile - ассоциированной инфекции свидетельствует наличие хотя бы одного из перечисленных признаков: лихорадка выше 38,5°С, нестабильная гемодинамика, симптомы перитонита, острой кишечной непроходимости, лейкоцитоз более 15*109 /л со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, повышение уровня креатинина крови более, чем на 50% от изначального уровня, гиперлактатемия и гипоальбуминемия. Кроме того, с тяжелым течением сопряжено выявление псевдомембранозного колита, дилатации толстой кишки или асцита. Для лиц старше 65 лет при наличии тяжелых коморбидных состояний и иммунодефицита, длительного пребывания в отделении интенсивной терапии эпизод C. difficile - ассоциированной инфекции может быть расценен как тяжелый и в отсутствии признака тяжелого колита [9].

Результаты собственных исследований. В условиях работы многопрофильного стационара, использование антимикробных препаратов широкого спектра является рутинной практикой. При этом, у больных часто развивается диарея, требующая дополнительного обследования, лечения и удлинения сроков пребывания в стационаре. Учитывая большую значимость данной проблемы не только для пациента, но и для стационара (имидж учреждения, эпидемиология, дополнительные экономические затраты), мы начали исследование распространенности ААД и клостридиальной диареи в многопрофильном стационаре. В исследовании участвуют терапевтические, хирургические отделения различных профилей, а также отделения интенсивной терапии. Сейчас уже можно подвести некоторые промежуточные результаты.

Независимо от профиля отделений по сложившимся стереотипам ведения больных 80% пациентов получали антимикробную терапию с момента госпитализации. Препаратом первой линии, согласно протоколам ведения пациентов, принятым в стационаре, был цефтриаксон, чаще генерический наиболее дешёвый вариант. За 5 месяцев выявлено 105 случаев диареи, соответствующих критериям ААД. В среднем диарея начиналась на 8±4,0 день от начала терапии цефтриаксоном, на 7±2,1 день терапии амикацином, и на 8±2,2 день терапии ампициллином/сульбактамом. Средний возраст пациентов с инфекцией C. difficile составил 61±14 лет. Клостридиальная диарея развивалась в среднем на 11±4 день пребывания в стационаре, продолжительность эпизода в среднем составила 9,1±4,5 дня. Чаще данное осложнение антимикробной терапии регистрировалось в отделениях пульмонологического, неврологического и нейрохирургического.

 

Диагностика

«Золотым» стандартом считаются методы диагностики инфекции C. difficile, основанные на реакции нейтрализации токсина и выявлении токсигенной культуры [9]. Этот метод верификации требует специально оборудованной лаборатории, значительных временных и трудовых затрат. Современная лабораторная диагностика основана, главным образом, на выявлении C. difficile в кале. Согласно Американским рекомендациям предпочтительными являются двух- и трехступенчатые алгоритмы. В качестве скрининга рекомендованы методы выявления в кале токсинов C. difficile А и В а также глутаматдегидрогеназы (ГДГ), основанные на методах иммуноферментного анализа (ИФА). Тесты ИФА на токсины А+В имеют чувствительность 75-95%, а специфичность — 83-93%. Выявление ГДГ является высокочувствительным методом (чувствительность может превышать 90%), так как этот фермент вырабатывается клостридиями в большем количестве, чем токсины. Но в связи с тем, что этот фермент вырабатывается как токсигенными так и нетоксигенными штаммами C. difficile, чувствительность его с учетом прогностической ценности положительного результата не превышает 50%. Клинические рекомендации, разработанные на ближайшие три года, предлагают использовать многоступенчатые алгоритмы с ИФА на ГДГ или токсины А+В в качестве скрининга с последующим достоверным методом. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) в качестве самостоятельного диагностического метода, может использоваться только у пациентов с диареей. В других клинических ситуациях результат этого метода может быть ложноположительным. Повторная лабораторная диагностика на фоне терапии должна быть обоснована клинической ситуацией. Даже на фоне специфической терапии тесты, основанные на выявлении токсинов C. difficile, могут быть положительными в течение 30 дней. Это необходимо учитывать во избежание назначения дополнительного избыточного курса антиклостридиального лечения.

Эндоскопическое исследование считается абсолютно достоверным методом диагностики псевдомембранозного колита (ПМК) при наличии типичных изменений в толстой кишке. Однако, псевдомембраны обнаруживаются не у каждого больного, но даже в их отсутствие гистологическое исследование слизистой оболочки кишки позволяет выявить характерные для ПМК изменения.

В нашей работе рутинно проводили скрининг путем выявления токсинов C. difficile (токсин А и В) в кале методом иммуноферментного анализа с помощью тест-системы «XpectC. difficileToxinA/B»(производительOxoid/Remel). В последующем образцы стула, в которых были выявлены токсины А и В C. difficile исследовались методом ПЦР с помощью автоматического ПЦР — анализатора GeneXpertDX (Cepheid, США) [6]. При наличии выраженных симптомов колита пациентам проводилось эндоскопическое исследование [9].

Согласно международным рекомендациям все пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника, госпитализированные впервые с данной патологией, а также при появлении диареи в период ремиссии должны быть тестированы на носительство токсигенных C. difficile, особенно при наличии дополнительных факторов риска, в том числе после перенесенной колэктомии [13]. 

 

Лечебные подходы

При появлении диарейного синдрома, необходимо избегать назначения антидиарейных антиперистальтических препаратов. Если клиническая или эндоскопическая/лабораторная картина убедительно свидетельствует об инфекции C. difficile, то необходимо, по возможности, отменить все антибактериальные препараты. В стационаре лечение зачастую проводят даже при отсутствии лабораторного подтверждения в целях предотвращения вспышки инфекции. Вне эпидемической ситуации при нетяжелом заболевании может быть достаточно отмены антибактериальной терапии и наблюдения за больным в течение 48 часов [9].

Предпочтительный метод введения препаратов – пероральный. Лечение первого нетяжелого эпизода C. difficile-ассоциированного колита проводят метронидазолом по 500 мг 3 раза в день или ванкомицином по 125 мг 4 раза в день перорально в течение 10 дней. По данным проведенных исследований, результаты лечения пациентов с инфекцией C. difficile легкой и средней степени тяжести метронидазолом и ванкомицинов не отличаются (излечились 90%, получавших метронидозол и 98 % пациентов, получавших ванкомицин) [21]. По нашим данным, диарея купируется в среднем на 5±2,8 день терапии ванкомицином перорально и на 8±4,2 день терапии метронидазолом. С учетом значительной разницы в стоимости препаратов, метронидазол предпочтителен для лечения инфекции C. difficile легкой и средней степени тяжести. Кроме того, такой подход препятствует распространению  ванкомицин-резистентных энтерококков в стационаре. Показанием к назначению ванкомицина в стандартной дозе при легком и нетяжелом течении инфекции C. difficile является: непереносимость метронидазола, период беременности или лактации, отсутствие эффекта от терапии метронидазолом в течении 5-7 дней, или появление признаков тяжелого колита. На фоне приема метронидазола возможны такие нежелательные эффекты, как тошнота, рвота, кишечная колика, запор, что может затруднить объективную оценку тяжести состояния пациента.

Альтернативным препаратом для лечения нетяжелой инфекции C. difficile является фидаксомицин в дозе 400 мг/сут (не зарегистрирован в РФ), по результатам клинических исследований терапия фидаксомицином влечет меньший риск раннего рецидива по сравнению с ванкомицином [8].

В лечении пациентов с тяжелым течением инфекции C. difficile, метронидазол уступает ванкомицину (76% излеченных против 97% соответственно). Поэтому лечение инфекции C. difficile  тяжелого течения  сразу начинают с ванкомицина по 125 мг 4 раза в день перорально в течение 10 дней. Допустимо увеличение дозы ванкомицина до 500 мг 4 раза в день при осложненном течении инфекции [25].

Если пероральная терапия невозможна, при легкой и средней степени тяжести назначают метронидазол по 500 мг 3 раза в день внутривенно в течение 10 дней. При тяжелом течении: метронидазол по 500 мг 3 раза в день внутривенно в течение 10 дней в сочетании с ванкомицином 500 мг 4 раза в день через назогастральный зонд. При кишечной непроходимости или развитии токсической дилатации толстой кишки терапию дополняют ректальным введением ванкомицина 500 мг в 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия каждые 4–12 ч. [9].

Консультация хирурга показана при клинической картине сепсиса и органной дисфункции (почечной, легочной), при изменении неврологического статуса, при лейкоцитозу более 50*109 /л и уровне лактата более 5 ммоль/л. Субтотальная колэктомия показана при перфорации ободочной кишки и при нарастании системного воспаления, с признаками перитонита, кишечной непроходимости и токсической дилатации ободочной кишки [9].

Лечение первого рецидива проводится по схеме лечения первого эпизода с последующим назначением рифаксимина перорально в дозе 400 мг 2 раза в сутки на 2 недели. Если рецидив протекает тяжелее, чем первый эпизод, терапию можно начать с ванкомицина в стандартной дозе. Лечение второго и последующих рецидивов проводится ванкомицином по 125 мг 4 раза в день перорально в течение 10 дней в сочетании с фекальной трансплантацией. Терапия может быть дополнена приемом S. boulardii [9].

Учитывая тяжесть данного осложнения для пациентов и возрастающую заболеваемость при развитии диареи на фоне или в течении 8 недель после окончания антибиотикотерапии следует заподозрить инфекцию C. difficile.

Профилактика. Основным методом профилактики является – рациональное применение антибиотиков, с точки зрения, как антимикробного спектра, так и длительности терапии. По нашим данным ААД развивается в среднем на восьмой день терапии цефтриаксоном, хотя в некоторых случаях на второй или третий день. Также ААД является частым осложнением терапии ампициллином/сульбактамом: ААД развивается в среднем на девятый день, но не раньше пятого дня терапии.

Микробиоценоз кишечника играет решающую роль в развитии патологического процесса. Прием пробиотиков необходимо начинать одновременно с началом антибактериальной терапии и продолжать как минимум в течение недели после окончания ее [2]. Назначение пробиотиков во время антибиотикотерапии повышает барьерную функцию слизистой оболочки ЖКТ, восстанавливает баланс нормальной микрофлоры и оказывает положительное влияние на иммунный ответ хозяина. Кроме того, определенные пробиотики могут оказывать прямой антимикробный эффект против определенных инфекционных агентов. Например, S. boulardii может непосредственно связываться с токсином A C. difficile [27, 6]. Безопасность пробиотика определяется неспособностью штамма к развитию системных эффектов и сохранению чувствительности к некоторым антибиотикам. Однако, следует учитывать, что описаны случаи фунгемии, вызванной S.boulardii, у пациентов с выраженным иммунодефицитом. 

Передача спор C. difficile происходит в основном через медицинских работников и многоразовые предметы медицинского назначения, поэтому необходимо уделять значительное внимание гигиене рук медицинского персонала, в том числе с использованием антисептиков, и дезинфекции медицинского инвентаря, и многоразовых элементов медицинского оборудования.

 

В заключении следует подчеркнуть то, что назначение антибиотиков должно строго регламентироваться показаниями при явной или предполагаемой инфекции, и лишь в некоторых случаях (периоперационная профилактика, профилактика инфекционного эндокардита и др.) препараты могут назначаться с целью профилактики. Тщательное соблюдение эпидемиологического режима персоналом медицинского учреждения позволяет минимизировать вспышки клостридиальной инфекции, хотя полностью не предотвращают развитие колита. Учет факторов риска ААД и рецидивирующего течения C. difficile чрезвычайно важен для выбора тактики лечения и профилактики.

 

Литература

1. Захарова Н.В. Антибиотикоассоциированная диарея: патогенез, лечение // Врач. — 2013. — Т. 1. — С. 35-40.

2. Захарова Н.В. Псевдомембранозный колит: патогенез, профилактика, лечение / Н.В. Захарова, Т.С. Филь // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2013. — 12. — С. 15-19.

3. Barlett J.G. Antibiotic-associated diarrhea // N. Engl. J. Med. — 2002. —Vol. 346. —P. 334-339.

4. Bartlett J.C. Narrative review: the new epidemic of Clostridium difficile-associated enteric disease // Ann. Intern. Med. — 2006. — 145 (10). — P. 758-64.

5. Bauer M.P. ECDIS Study Group. Clostridium difficile infection in Europe: a hospital-based survey / M.P. Bauer, D.W. Notermans, B.H. van Benthem et al. // Lancet. — 2011. — 377. — P. 63-73.

6. Berry N. Real-time polymerase chain reaction correlates well with clinical diagnosis of Clostridium difficile infection / N. Berry, B. Sewell, S. Jafri et al. // J. Hosp. Infect. — 2014. — Jun; 87 (2). — P. 109-114.

7. Burke E. Clostridium difficile Infection: A Worldwide Disease / E. Burke, J. Lamont // Gut and Liver. — 2014. — Vol. 8, № 1. — P. 1-6.

8. Cornely O.A. Clinical efficacy of fidaxomicin compared with vancomycin and metronidazole in Clostridium difficile infections: a meta-analysis and indirect treatment comparison / O.A. Cornely D. Nathwani, u C. Ivanesc et al. // J. Antimicrob. Chemother. — 2014. — Jul 28. — P. 23-27.

9. Debast S.B. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases: update of the treatment guidance document for Clostridium difcile infection (CDI) / S.B. Debast, M.P. Bauer // Clinical Microbiology and Infection. — 2014. —Vol. 20 (2). — P. 45-48.

10. Garey K.W. Meta-analysis to assess risk factors for recurrent Clostridium difficile infection / K.W. Garey, S. Sethi, Y. Yadav, t H.L. DuPon // J. Hosp. Infect. — 2008. — Vol. 70. — P. 298-304.

11. Gerding D.N. Clostridium difficile binary toxin CDT: Mechanism, epidemiology, and potential clinical importance / D.N. Gerding, S. Johnson, M. Rupnik, K. Aktories // Gut Microbes. — 2014. —Vol. 5. — P. 1-13.

12. Gupta C. Community-acquired Clostridium difficile infection: an increasing public health threat / C. Gupta, R. Khanna. // Infection and Drug Resistance. — 2014. —Vol. 7. — P. 63-72.

13. Hashash J.G. Managing Clostridium difficile in inflammatory bowel disease (IBD) / J.G. Hashash, D.G. Binion // Curr Gastroenterol Rep. — 2014. — Jul; 16 (7). — P. 393-398.

14. Khanna S. Clostridium difficile infection: management strategies for a difficult disease / S. Khanna, D.S. Pardi // Ther. Advances in Gastroenterology. — 2014. — Vol. 7 (2). — P. 72-86.

15. Kim J. Proton pump inhibitors as a risk factor for recurrence of Clostridium difficile-associated diarrhea / J. Kim, K. Lee, et al. // World J. Gastroenterol. — 2010. — Vol. 16. — P. 3573-3577.

16. Knecht H. Effects of b-Lactam Antibiotics and Fluoroquinolones on Human Gut Microbiota in Relation to Clostridium difficile Associated Diarrhea / H. Knecht, S.C. Neulinger, F.A. Heinsen, C. Knecht, I.A. Schilhabe, et al. / PLoS One. — 2014. — Feb 28; 9 (2). — P. 34-38.

17. Kuijper E. Update of Clostridium difficile infection due to PCR Ribotipe 027 in Europe // Eurosurveillance. — 2008. — Vol. 13. — P. 7-9.

18. Lamont J. Asymptomatic colonization by Clostridium difficile in infants: implications for disease in later life // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 2010. — Vol. 51. — P. 2-7.

19. Lessa F. Current status of Clostridium difficile Infection / F. Lessa, C. Gould, L. McDonald // Clin. Infect. Dis. — 2012. — 55. — P. 28-34.

20. Lupse M. Predictors of First Recurrence in Clostridium diffcile-Associated Disease. A Study of 306 Patients Hospitalized in a Romanian Tertiary Referral Center / M. Lupse, M. Flonta, A. Cioara // J. Gastrointestin Liver Dis. — 2013. — Vol. 22, № 4. — P. 397-403.

21. Perras Ch. Vancomycin or Metronidazole for Treatment of Clostridium difficile Infection: Clinical and Economic Analyses / Ch. Perras, E. Tsakonas et al. // CADTH Technology Report. — 2011. — 136. — P. 123-126.

22. Seekatz A.M. Clostridium difficile and the microbiota / A.M. Seekatz, V.B. Young // J. Clin. Invest. — 2014. — Jul. 18. — P. 1-8.

23. Semenyuk E.G. Spore Formation and Toxin Production in Clostridium difficile Biofilms / E.G. Semenyuk, M.L. Laning, J. Foley, P.F. Johnston, K.L. Knight et al. // PLoS ONE. — 2014. — Vol. 9 (1). — P. 1-14.

24. Seo G.S. Clostridium difficile infection: what's new? // Intest Res. — 2013. — 11. — P. 1-13.

25. Surawicz C.M. Guidelines for diagnosis, treatment, and prevention of Clostridium difficile infections / C.M. Surawicz, L.J. Brand, D.G. Binion et al. // Am. J. Gastroenterol. — 2013. — Vol. 108, № 4. — P. 478-498.

26. Tleyjeh I.M. Association between proton pump inhibitor therapy and clostridium difficile infection: a contemporary systematic review and meta-analysis / I.M. Tleyjeh, A.A. Bin Abdulhak, M. Riaz et al. // PLoS One. — 2012. — 7 (12). — P. e50836.

 

27. Videlock E. Meta-analysis: probiotics in antibiotic-associated diarrhea / E. Videlock, F. Cremonini // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2012. — 35 (12). — P. 1355-1369.

Прочитано 2897 раз