Четверг, 03 Май 2018 17:58

Инфекционные агенты, микробиота и метаболический синдром

Автор 
Оцените материал
(0 голосов)

1ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6-8

2ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России, 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2

 

Инфекционные агенты, микробиота и метаболический синдром


Резюме. Метаболический синдром и его основные кластеры заслуженно относятся к одной из наиболее актуальных проблем цивилизации. Современные исследования указывают на важную роль ряда инфекционных агентов, а также значимости микробиоты в формировании отдельных кластеров данного симптомокомплекса и метаболического синдрома  в  целом. В обзоре представлены обобщенные данные, касающиеся исследований в области изучения клинико- патогенетических взаимосвязей между различными инфекционными агентами, микробиотой и метаболическими нарушениями.

 Ключевые слова: инфекционные агенты, микробиота, метаболический синдром.

Контактное лицо:

Фоминых Юлия Александровна

доцент кафедры внутренних болезней стоматологического факультета ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П.Павлова Минздрава России, к.м.н. 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д.6-8, кафедра внутренних болезней стоматологического факультета.  Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

 

 

1Fominykh Yu.A.,1Shaporova N.L,1Gorbacheva I.A.,1Ivanov S.V.,1,2Uspenskiy Y.P.

1Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, 197022, 6-8 L’va Tolstogo street, Saint-Petersburg, Russia 2Saint-Petersburg State Pediatric Medical University, 194100, 2 Litovskaya street, Saint-Petersburg, Russia

 

Infectious agents, microbiota and metabolic syndrome

 

Abstract. The metabolic syndrome and its main clusters deservedly belong to one of most current problems of the civilization. The conducted modern investigations specify the important role of the row of infectious agents in forma- tion of separate clusters of this complex of symptoms and a whole metabolic syndrome, also microbiota significances. In the review the generalized data investigations of the clinic and pathogenic interrelationships between different infectious agents, microbiota and metabolic violations are provided.

 Key words: infectious agents, microbiota, metabolic syndrome.

Contact person:

 

Fominykh Yulia Aleksandrovna

Department of internal diseases of Dentistry Faculty. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, PhD.

197022, 6-8 L’va Tolstogo street, Saint-Petersburg, Russia. E-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.


Актуальность проблемы метаболического синдрома (МС) является очевидной вследствие увеличения эпидемиологической распространённости среди населения, встречаемости данной патологии у лиц детского возраста, высоким риском сердечно-сосудистых осложнений и высокой летальностью пациентов вследствие данных осложнений. По прогнозам, к 2025 г. ожидается, что количество пациентов с МС составит около 50% среди прочих заболеваний, и в тоже время численность пациентов с сахарным диабетом составляет 246 млн. среди всего населения планеты, а к 2025 г. ожидаемый прирост составит 55%, что соответствует 380 млн. пациентов [4]. Таким образом, невозможно не признать, что МС приобретает характер пандемии XXI века. По данным ВОЗ, количество пациентов с МС составляет не менее 35% среди взрослого населения, в то время как среди населения старше 30 лет распространенность составляет 10-30%, а в возрасте старше 60 лет – 42-45%. Нельзя не отметить «омоложение» патологии: до 25% подростков имеют избы- точную массу тела, а 15% детского населения страдают ожирением. Распространенность признаков МС превышает 20% среди лиц старше 20 лет и 40% – среди лиц старше 40 лет [18].

 Согласно данным Комиссии экспертов национальной образовательной программы США по холе- стерину ATP III (National Cholesterol Education Program’s Adult Treatment Panel III) и результатам исследования NHANES III, распространенность МС составляет 60% среди лиц с ожирением среди мужчин и 50% – среди женщин [4].

 Важно отметить, что МС приобрел характер мультидисциплинарной проблемы, обсуждаемой на российских и международных форумах среди представителей различных медицинских специальностей, таких как кардиологи, эндокринологи, гастроэнтерологи, гепатологи, бариатрические хирурги, патологические физиологи и многие другие. В то же время остается значительное количество неизученных и малоизученных вопросов, касающихся патогенетических особенностей развития метаболических нарушений, взаимосвязи данных нарушений с поражением органов-мишеней, а также понимания первичного и вторичного звеньев в формировании того или иного кластера данного симптомокомплекса.

 Принято описывать МС как комплекс патогенетически взаимосвязанных нарушений в углеводном, липидном, пуриновом обменах, нарушение чувствительности тканей к инсулину, абдоминальное ожирение и артериальную гипертензию. 

 По данным ATP III метаболический синдром включает в свою структуру следующие патологические процессы – кластеры заболевания [4, 18]:

 –   абдоминальное / висцеральное ожирение;

 –     атерогенную дислипидемию (повышение в крови триглицеридов и липопротеидов низкой и очень низкой плотности при снижении холестерина липопротеидов высокой плотности);

 артериальную гипертензию; инсулинорезистентность   и/или нарушение толерантности к глюкозе;

 –   провоспалительное состояние (увеличение уровня С-реактивного белка и других воспалительных цитокинов);

 –   протромботическое состояние (гиперкоагуляцию за счет увеличения концентрации фибриногена и снижения фибринолитической активности крови).

 Все указанные компоненты – часть большой совокупности факторов сердечно-сосудистого риска, в которой ATP III выделяет следующие группы факторов [4, 18]:

 

1.     Предрасполагающие, т.е. лежащие в основе факторы: ожирение, низкий уровень физической активности, диета с повышенным содержанием жиров.

 

2.     Основные факторы: курение, артериальная гипертензия, повышенная сывороточная концентрация ЛПНП, сниженная сывороточная концентрация ЛПВП, семейный анамнез проявлений ИБС в раннем возрасте, возраст.

 

3.          Дополнительные факторы: повышение концентрации триглицеридов в сыворотке, повышение количества мелких частиц ЛПНП, инсулинорезистентность, нарушение толерантности к глюкозе, провоспалительное состояние, склонность к тромбообразованию.

 Значимую роль в патогенезе метаболического синдрома занимает инсулинорезистентность. Неизбежно изменяется уровень кортизола («противорегулирующий» (контррегулирующий) гормон), что объ- ясняется наличием противоположных эффектов «регулирующему» действию инсулина. Повышение уровня кортизола вызывает соответствующее увеличение устойчивости к инсулину, т.е. инсулинорезистентность. Колебания уровня кортизола находятся под влиянием различных факторов. Так, известно, что важную роль в повышении уровня кортизола крови играет ежедневный хронический стресс. Кроме того, за последнее время появляется все большее количество научных работ, посвященных взаимосвязи МС и разных инфекционных агентов. Как известно, ежедневный хронический стресс и последствия деятельности инфекционных агентов приводят к повышению уровень кортизола, который в свою очередь снижает уровень глюкозы в кровотоке. Вследствие недостатка поступления глюкозы из кровотока в клетках печени и мышц возрастает уровень глюкозы и инсулина, т.е. создаются благоприятные условия для формирования инсулинорезистентности, повышается уровень жирных кислот в крови. Жирные кислоты в свою очередь способствуют усилению инсулинорезистентности, которая в дальнейшем сохраняется длительное время, несмотря на нормализацию уровня кортизола, и в том числе таким образом формируется основ- ной компонент МС [32].

 Ряд    исследователей      отмечают повышенный риск возникновения            заболеваний     коронарных артерий у пациентов с наличием вируса простого герпеса (HSV-1,HSV-2),цитомегаловируса (CMV),вируса гепатита А (ВГА) и инфекции Helicobacter pylori, обращая внимание на «провоспалительное» состояние на основании высокого уровня С-реактивного белка в крови [6, 7,33]. В поперечном популяционном исследовании была выявлена взаимосвязь различных параметров,характеризующих метаболический синдром, с наличием хронической инфекции Chlamydia pneumoniae,Helicobacter pylori, CMV и HSV-1 [23].

Некоторые авторы отмечают, что у пациентов с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) наблюдаются различные метаболические отклонения, включая устойчивость к инсулину, липодистрофию и дис- липидемию. При этом важно отметить, что данные изменения выявляются до начала проведения активной антиретровирусной терапии и регрессируют на фоне ее проведения [14, 25]. В ответ на ВИЧ в T-клетках стимулируется синтез новых клеточных ферментов и белков, которые в свою очередь способствуют увеличению количества жирных кислот в крови, липопротеинов низкой плотности, окисляют липиды, нарушают их метаболизм и транспорт. Таким образом, происходит непосредственное негативное воздействие ВИЧ на все звенья липидного обмена – синтез, транспорт и метаболизм [30]. По данным исследования Hermes, проведенного итальянскими авторами в 2007 г., частота встречаемости МС среди ВИЧ-положительных пациентов достигает значения 12,3% [9].

Вирус гепатита С (HCV) способствуют возникновению инсулино- резистентности, стеатоза, фиброза, апоптоза и, в том числе гепатоцеллюлярной карциномы вследствие того, что вызывает изменения в гликолизе и цикле трикарбоновых кислот, в результате чего происходят компенсационные изменения в метаболизме, способствующему поддержанию гомеостаза энергии и жизнеспособности клетки во время вирусного ответа и увеличения клеточного напряжения [12]. Ряд исследователей отмечает значимость лишь определенных генотипов вируса гепатита C в развитии МС. Например, белки HCV генотипа 1 у пациентов связываются с митохондриями и эндоплазматической сетью и вызывают окислительное напряжение. В результате чего появляются сигналы, вовлекающие p38 активизированную митогеном киназу и активизируется ядерный транскрипционный фактор, который играет ключевую роль в выра- ботке цитокинов, фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), интерлейкина 6, интерлeйкина 8, бета фактора роста опухоли. TNF-α блокирует функцию рецептора инсулина и уменьшает количество транспорте- ра глюкозы и липазы липопротеина в периферических тканях, которые ответственны за инсулинорезистентность [28]. В свою очередь, у пациентов с генотипом 3 HCV- инфекции часто развивается вирусный стеатоз [11, 24, 27,29].

Неоднократно описанными механизмами, лежащими в основе сочетанного воздействия инфекционных агентов на организм человека и формирование метаболического синдрома, являются следующие [7]:

–     хроническая воспалительная реакция;

–  активация провоспалительного цитокинового ответа;

–  нарушение экспрессии внутриклеточных белков (преимущественно при вирусных инфекциях);

–     взаимодействие на уровне мембранных Toll-like receptors (TLR), цитозольных Nod-like receptors (NLR), а также макрофагально-нейтрофильных рецепторов (инфламмасома) – при бактериальных ин- фекциях [15, 16, 17, 29, 31];

–  изменение реакции на присутствие микроорганизма (появление реакции на привычных сапрофитов и, наоборот, отсутствие реакции на болезнетворные микроорганизмы);

–  изменение типа и выраженности реакции.

Помимо вышеописанных различных инфекционных агентов необходимо отдельно отметить значимость микробиоты в возникновении метаболических нару- шений [8, 10, 21, 22]. В этой связи крайне актуальным является высказывание руководителя НИИ питания РАН академика РАН В.А. Ту- тельяна о том, что «…относительно недавно кишечная микрофлора, в частности бактерии толстой кишки, стали расцениваться как основная детерминанта здоровья и заболеваний у людей…» [5].

Как известно, микробиота представляет собой уникальную надорганизменную структуру, находящуюся в организме здорового человека в равновесном состоянии. Данный баланс характеризует эво- люционно обусловленную неразрывную связь в системе «организм человека (макроорганизм) - нормальная микрофлора (микроорганизм)» [2]. Нельзя не отметить, что поддержание сбалансированного состояния данной системы крайне затруднительно, т.к. находится под воздействием целого ряда негативных факторов, к числу которых относятся ятрогенные воздействия (антибактериальная терапия, ле- чение гормонами, цитостатиками, оперативные вмешательства), питание (дефицит пищевых волокон, несбалансированное по составу нутриентов и микроэлементов, нерегулярное и т.д.), стрессы различного генеза, острые инфекционные заболевания желудочно-кишечного тракта, снижение иммунного статуса различного генеза, нарушение биоритмов, заболевания внутренних органов (прежде всего органов пищеварения), интенсивная информационная нагрузка и многие другие [1, 3, 20, 26].

Таким образом, у пациентов вследствие вышеуказанного дисбаланса развивается дисбиоз кишечника – клинико-лабораторный синдром, характеризующийся нарушением качественного и/или количественного состава микробиоты кишечника, с последующим развитием клинических, метаболических и иммунологических нарушений.

Согласно многочисленным исследованиям, проведенным в лаборатории Нью-Йоркского Университета, получены убедительные данные, свидетельствующие о том, что изменения кишечной микрофлоры способствуют возникновению таких заболеваний как ожирение, диабет, аллергия, бронхиальная астмa [13]. Группа исследователей из Университета Пенсильвании отметили наличие

«…центральной роли нарушений микробиоты (дисрегуляция выработки факторов воспаления, интерлейкинов, гормонов) в патогенезе расстройств, ассоциированных с метаболическим синдромом» [19].

Таким образом, формируется порочный круг, замыкающий контур метаболических изменений, формирующихся вследствие агрессии различных инфекционных агентов и нарушений микробиоты.

На первый взгляд крайне затруднительно представить наличие связи между инфекционными агентами, микробиотой и МС. Проведенный анализ литературы свидетельствует, что патогенетические механизмы вышеуказанных патологий имеют определенную общность. Перед исследователями стоит задача продолжения работы в данном научном направлении, накапливания опыта, поиска новых клинико-патогенетических параллелей.

 Конфликт интересов: Авторы заявили об отсутствии потенциального конфликта интересов. Conflicts of interest: Authors declare no conflict of interest.

Литература

1.       Ардатская М.А. Дисбактериоз кишечника: понятие, диагностика, принципы лечебной коррекции / Ардатская М.А. // Consilium medicum. – 2008. – №10. – С. 86-92.

2.       Ардатская М.А. Пре- и пробиотики в коррекции микроэкологических на- рушений кишечника / Ардатская М.А. // Фарматека. Гастроэнтерология. гепатология. – 2011. – №12. – С. 62-69.

3.       Ардатская М.А. Дисбактериоз кишечника: эволюция взглядов. Современные принципы диагностики фармакологической коррекции / Ардатская М.А., Минушкин О.Н. // Consilium medicum. – 2006. – №2. – С.4-18.

4.      Болезни сердца и сосудов. Руководство Европейского общества кардио- логов / под ред. А.Д. Кэмма, Т.Ф. Люшера, П.В. Серриуса ; пер. с англ. под ред. Е.В. Шляхто. – М.: ГЭОТАР-медиа, 2011. – 1480 с.

5.      Тутельян В.А. Новые стратегии в лечебном питании / Тутельян В.А., Попова Т.С. – М.: Медицина, 2002. – 141 c.

6.      Успенский Ю.П. Взаимосвязь метаболического синдрома и инфекционных заболеваний / Успенский Ю.П., Захаренко С.М., Фоминых Ю.А. // Профилактическая и клиническая медицина. – 2010. – № 3-4. – С. 152- 155.

7.       Фоминых Ю.А. Функциональный запор у пациентов с метаболическим синдромом / Фоминых Ю.А., Шабров А.В., Успенский Ю.П. и др. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2017. – № 7. – C. 151-154.

8.       Berg R.D. The indigenous gastrointestinal microflora / Berg R.D. // Trends Microbiol. – 1996. – v. 4(11). – P. 430-435.

9.       Bonfanti P. Is Metabolic Syndrome Associated to HIV Infection Per Se? Results from the HERMES Study / Bonfanti P., Socio D., Giuseppe L.V. et al. // Current HIV Research. – v. 8(3). – P. 165-171.

10.     Cani P.D. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance / Cani P.D., Amar J., Iglesias M.A. // Diabetes. – 2007. – v. 56(7). – P. 1761-1772.

11.     Del Campo J.A. Steatosis and insulin resistance in hepatitis C: a way out for the virus? / Del Campo J.A., Romero-Gómez M. // World J. Gastroenterol. – 2009. – v. 15(40). – P. 5014-5019.

12.     Diamond D.L. Temporal proteome and lipidome profiles reveal hepatitis C virus-associated reprogramming of hepatocellular metabolism and bioenergetics / Diamond D.L., Syder A.J., Jacobs J.M. et al. // PLoS Pathog. – 2010 – v. 6. – P. 719.

13.     DiBaise J.K. Gut microbiota and its possible relationship with obesity / DiBaise J.K., Zhang H., Crowell M.D. et al. // Mayo Clin Proc. – 2008. – Vol. 83(4). – P. 460-469.

14.     El-Sadr W.M. Effects of HIV disease on lipid, glucose and insulin levels: results from a large antiretroviral-naive cohort / El-Sadr W.M., Mullin C.M., Carr A. et al. // HIV Med. – 2005. – v. 6. – P. 114-121.

15.     Fritz J.H. Nod-like proteins in immunity, inflammation and disease / Fritz J.H., Ferrero R.L., Philpott D.J. et. al. // Nat. Immunol. – 2006. – v. 7. – P. 1250-1257.

16.     Fritz J.H. Innate immune recognition at the epithelial barrier drives adaptive immunity: APCs take the back seat / Fritz J.H., Le Bourhis L., Magalhaes J.G. et al. // Trends Immunol. – 2008. – v. 29. – P. 41-49.

17.     Fukata M. Toll-like receptors (TLRs) and Nod-like receptors (NLRs) in inflammatory disorders / Fukata M., Vamadevan A.S., Abreu M.T. // Semin. Immunol. – 2009. – v 21. – P. 242-253.

18.     Grundy S.M. Definition of metabolic syndrome: Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute. American Heart Association conference on scientific issues related to definition / Grundy S.M., Brewer H.B. Jr., Cleeman J.I. et al. // Circulation. – 2004. – v. 109. – P. 433-438.

19.     Henao-Mejia J. Inflammasome-mediated dysbiosis regulates progression of NAFLD and obesity / Henao-Mejia J., Elinav E., Jin C. et al. // Nature. 2012. – v. 482(7384). – P. 179-185.

20.     Hentges D.J. Human intestinal microflora in health and disease. – New York: New York Academic Press, 1983. – 568 p.

21.     Ley R.E. Obesity alters gut microbial ecology / Ley R.E., Backhed F., Turnbaugh P.J.et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. – 2005. – v. 102(31). – P. 11070-11075.

22.     Ley R.E. Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity / Ley R.E., Turnbaugh P.J., Klein S. et al. // Nature. – 2006. – v. 444(7122). – P.1022-1023.

23.     Nabipour I. The association of metabolic syndrome and Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, cytomegalovirus, and herpes simplex virus type 1: the Persian Gulf Healthy Heart Study / Nabipour I., Vahdat K., Jafari S.M.. et al. // Cardiovasc. Diabetol. – 2006. – v. 5. – P. 25.

24.     Negro F. Hepatitis C virus, steatosis and lipid abnormalities: clinical and pathogenic data / Negro F., Sanyal A.J. // Liver Int. – 2009. – v. 29(Suppl. 2). – P. 26-37.

25.     Rasheed S. HIV replication enhances production of free fatty acids, low density lipoproteins and many key proteins involved in lipid metabolism: a proteomics study / Rasheed S., Yan J.S., Lau A. et al. // PLoS One. – 2008. – v. 3. – P. 3003.

26.     Salminen S. Gut flora in normal and disorded states / Salminen S., Isolauri E., Onela T. // Chemotherapy. –1995. – v. 41(1). – P. 5-15.

27.     Serfaty L. Hepatitis C, insulin resistance and diabetes: clinical and pathogenic data / Serfaty L., Capeau J. // Liver Int. – 2009. – v. 29(Suppl. 2). – P. 13-25.

28.     Sheikh M.Y. Hepatitis C virus infection: molecular pathways to metabolic syndrome / Sheikh M.Y., Choi J., Qadri I. et al. // Hepatology. – 2008. – v. 47(6). – P. 2127-2133.

29.     Shi H. TLR4 links innate immunity and fatty acid-induced insulin resistance

/ Shi H., Kokoeva M.V., Inouye K. et al. // J. Clin. Invest. – 2006. – v. 116. – P.3015-3025.

30.     Sommer P. Functional and Mechanistic Integration of Infection and the Metabolic Syndrome / Sommer P., Sweeney G. // Korean Diabetes J. – 2010. – v. 34(2). – P. 71-76.

31.     Vijay-Kumar M. Metabolic syndrome and altered gut microbiota in mice lacking Toll-like receptor 5 / Vijay-Kumar M., Aitken J.D., Carvalho F.A. et al. // Science. – 2010. – v. 328. – P. 228-231.

32.     Walker B.R. Cortisol-cause and cure for metabolic syndrome? / Walker B.R. // Diabet Med. – 2006. – v. 23(12). – P. 1281-1288.

33.     Zhu J. Effects of total pathogen burden on coronary artery disease risk and C-reactive protein levels / Zhu J., Quyyumi A.A., Norman J.E. et al. // Am. J. Cardiol. – 2000. – v. 85. – P. 140-146.

Прочитано 37 раз