Super User

Super User

Эффективность использования препарата Ферровир в комплексном лечении хронического эндометрита на фоне вирусной патологии у пациенток с репродуктивными потерями

Герасимов А.М.1, Кулида Л.В.2, Вертелецкая Т.В.2

1. ФГБОУ ВО «ИвГМА МЗ РФ», кафедра акушерства и гинекологии, медицинской генетики
2. ФГУ «ИвНИИ М и Д им. В.Н. Городкова МЗ РФ»


Генитальная папилломавирусная инфекция (ПВИ) занимает одно из ведущих мест в инфекционной патологии репродуктивной системы. Только в США ею поражено около 20 млн. и ежегодно заражается 5,5 млн. человек [6]. В России показатель инфицированности вирусом папилломы человека (ВПЧ) составляет 32–33 случая на 100 тысяч на- селения, что свидетельствует об эпидемическом характере распространенности ПВИ [1]. Медицин- ская и социальная значимость этой инфекции обусловлена ее этиологической ролью в формировании онкологических процессов шейки матки, и других раковых заболеваний аногенитальной области, а также целого ряда разновидностей злокачественных новообразований верхних дыхательных путей и кожи [2]. Наибольшие показатели инфицированности ВПЧ-инфекцией гениталий приходится на начало репродуктивного периода, с последующим постепенным снижением [9], однако существенным возрастанием частоты дисплазий и рака шейки матки, причем пик частоты последнего приходится на завершающую стадию репродуктивного периода [6]. В этом возрасте рак шейки матки (РШМ) является од- ной из основных причин смерти от злокачественных опухолей. К сожалению, поздняя обращаемость к специалистам приводит к недостаточно высоким показателям эффективности лечения и неприемлемой 5-летней выживаемости после него [3]. Несмотря на возможности вторичной профилактики рака шейки матки (цитологический скрининг), ежегодно в мире 273 505 женщин погибает от этой злокачественной опухоли, занимающей 7-е место  в структуре онкологической заболеваемости. По меньшей мере, 30 различных генотипов ВПЧ инфицируют слизистую генитального тракта, при этом 15 типов являются онкогенными. Около 70% всех случаев РШМ вызвано ВПЧ 16-го и 18- го типов [3]. До 80% женщин будут инфицированы вирусом папилломы человека в течение жизни. ВПЧ 16 и 18 серотипов наиболее распространенные генотипы, приводящие к злокачественной трансформации на шейке матки.

К числу важных в эпидемиологическом и клиническом отношении особенностей ПВИ-инфекции, наряду с ее нередким субклиническим течением, относится длительность инкубационного периода (от нескольких месяцев до нескольких лет), что также существенно затрудняет ее диагностику и лечение. Может пройти до 10 лет от момента первоначальной инфекции до появления тяжелой дисплазии. Около 15% клинически здоровых женщин выделяют вирус папилломы человека, что позволяет отнести их к группе риска. Всегда нужно принимать во внимание возможность персистенции вируса при отсутствии каких-либо клинических проявлений.

Второй немаловажной проблемой, связанной с ВПЧ-инфекцией, является то, что большинство женщин, инфицированных данным вирусом – это женщины активного репродуктивного возраста, планирующие беременность. Проблема эта многопланова. Основные её аспекты - это инфицирование ребёнка в момент прохождения через родовые пути, нарушение течения самого гестационного процесса, активация инфекции во время беременности и возможность участия ВПЧ-инфекции в формировании хронического эндометрита у женщин с потерей беременности, особенно привычной, в ранние сроки [8].

Учитывая высокую важность данной проблемы, актуальным остаётся поиск высокоэффективных методов лечения и профилактики ПВИ. Предложено много способов лечения данной инфекции. Это и специфические противовирусные препараты, иммуностимуляторы, рекомбинантные интерфероны, вакцинация. Однако эффективность различных препаратов не всегда удовлетворяет клиницистов: в определённом проценте случаев наблюдается персистенция вируса после проведённого лечения.

Целью данного исследования была оценка лечебной эффективности, переносимости и безопасности применения препарата Ферровир в лечении ПВИ у женщин с потерей беременности в ранние сроки на фоне хронического эндометрита.

Материалы и методы. Все пациенты были объединены в две группы пациентов: I группа – 30 супружеских пар с ПВИ, получавших традиционное лечение (панавир, генферон, инозин пранобекс) по стандартным схемам и II группа – 30 супружеских пар, получавших лечение препаратом Ферровир в дозе 5 мл с концентрацией 15 мг/мл ежедневно, в течение 10  дней.  Группы формировались «слепым» методом.

Все пациентки поступали на пре- гравидарную подготовку после экс- цесса погибшей беременности в сроки 7-9 недель гестации. Средний возраст обследованных  женщин I группы составил 31,9±1,2 года, II группы — 32,4±0,6 года (р>0,05), с колебанием индивидуальных по- казателей от 27 до 35 лет в обеих группах. По характеру становления менструальной функции значимых различий между группами не отме- чалось. Средний возраст менархе — 13,4±0,2 года в I группе, и 13,16±0,21 года во II группе, что соответствует популяционным показателям. Мен- струальная функция в виде регу- лярных менструальных циклов про- должительностью от 21 до 35 дней отмечалась у 98,6% женщин I груп- пы со средней длительностью мен- струального цикла 28,3±0,21 дня, у 97,7% женщин II группы, со сред- негрупповой длительностью мен- струального цикла 28,2±0,37 дня, (p>0,05). Лишь у 1,7% пациенток I группы и 2,3% пациенток II группы были циклы по типу опсоменореи с длительностью от 36 до 42 дней (p>0,05). Длительность менструаль- ного кровотечения не превышала 7 дней у всех женщин обеих групп.

По структуре сопутствующей гинекологической патологии группы также не имели достоверных различий. С одинаковой частотой встречались кондиломы аногенитальной области (83,6% и 85,3% соответственно по группам), патология шейки матки в виде эктопии (30% и 36,7%), эктропиона (10% и 6,7%), эндоцервицита (у 100% пациенток обеих групп), CIN I в анамнезе (13,3% и 16,7%), функциональные кисты яичников (26,7% и 33,3%).

Диагноз ПВИ устанавливался на основании ПЦР-анализа, типировались 16 и 18 серотипы ВПЧ. Эндометрий получали для гистологического исследования пайпель-биопсией на 23-26 дни менструального цикла. У всех пациенток исследовались показатели иммунограммы методом проточной цитофлюорометрии с моноклональными антителами, НСТ-тест по восстановлению тетразолия-нитросинего, определялся уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК).

Патоморфологическое исследование эндометрия осуществлялось по стандартной методике [4]. Фрагменты эндометрия в виде пайпель- биоптатов фиксировали в течение 24 часов в 10% растворе нейтрального формалина на фосфатном буфере (pH=7.4). После фиксации производились обезвоживание, уплотнение и заливка материала в парафин. Полученные парафиновые срезы толщиной 5 мкм депарафинировали и окрашивали гематоксилином и эозином. На основании результатов обзорной гистологии оценивалось морфофункциональное состояние эндометрия и проводилась диагностика патологических изменений в слизистой оболочке матки.

Определение серотипов 16 и 18 проводилось перед лечением и через 2 и 6 месяцев после терапии. Контрольная пайпель-биопсия эндометрия осуществлялась на 6-м месяце, а контрольная иммунограмма выполнялась на 2-ом и 6-ом месяцах после окончания лечения.

Полученные результаты. Как показали наши исследования, у всех пациенток имело место сочетанное инфицирование полового тракта. Так с одинаковой частотой в обеих группах были диагностированы хламидийная (23,3%), уреаплазменная (40%) и микоплазменная (16,7%) инфекции. При исследовании микрофлоры цервикального канала культуральным методом были получены D.Coli в 70% наблюдений в I группе и в 73,3% во II группе, Enterococcus faecalis – 63,3% и 66,7%, Klebsiella pneumoniae - 40% и 43,3%, Proteus - 20% и 23,3%, Staph. аureus – 26,7% и 26,7%, Streptococcus agalactiae - 40% и 33,3% соответственно по группам. Причём, лишь у 13,3% женщин I группы и у 16,7% женщин II группы была получена бактериальная моноинфекция. Герпетическая инфекция диагностирована у 30% пациенток I группы и у 33,3% пациенток II группы.

При патоморфологическом исследовании эндометрия у всех па- циенток был диагностирован хро- нический эндометрит, основными проявлениями которого было наличие плазматических клеток, лим- фогистиоцитарной  инфильтрации с формированием лимфоидных фолликулов, располагающихся в базальном слое и во всех отделах функционального слоя слизистой оболочки матки. Наряду с воспалительной инфильтрацией определялся фиброз стромы эндометрия и склероз сосудов с развитием облитерационной ангиопатии спиральных артерий. В единичных случаях в строме эндометрия выявлялись лишь лимфоидные инфильтраты, т.е. имела место неполная морфологическая картина хронического эндометрита. По мнению Г.Т.Сухих и А.В. Шуршалиной [5], подобную морфологическую картину в виде очаговой и/или рассеянной лимфогистиоцитарной инфильтрации без плазматических клеток, тактически следует рассматривать как хронический эндометрит.

По исходным показателям иммунограммы группы также не имели достоверных различий. Так средний показатель CD3+ составил в I группе 74,17±2,95% с колебаниями индивидуальных показателей от 65,5% до 78,2%, во II группе – 72,97±3,04% с колебаниями индивидуальных значений от 67,2% до 79,4% (p>0,5). Средний показатель CD22+ составил в I группе 6,95±0,72% (индивидуальные значения в пределах 4,8-9,2%), во II группе – 6,86±0,73% (индивидуальные значения в пределах 4,9-9,1%) (p>0,5). У всех пациенток были повышены показатели ЦИК: в I группе средний показатель составил – 10,16±1,06% с колебаниями индивидуальных значений 8,1- 12,1%, во II группе – 10,23±0,6% с колебаниями индивидуальных значений 8,3-12,5% (p>0,5). Показатели спонтанного НСТ-теста колебались в пределах 12-20% со среднегрупповым показателем 14,7±2,4% в I группе и 11-20% со среднегрупповым показателем 14,8±2,7% во II группе (p>0,5). Превышали показатели лабораторной нормы значения спонтанного НСТ-теста в 6,7% наблюдений в I группе и 10% наблюдений во II группе (p=0,47).

На первом этапе прегравидарной подготовки всем женщинам проводилась антибактериальная терапия с учётом этиологического бактериального фактора на фоне обостряющей терапии до полной элиминации бактериального возбудителя. Вторым этапом лечения было назначение противовирусной терапии. В I группе после хирургического удаления кондилом, назначался панавир в виде ректальных суппозиториев по 1 суппозиторию на ночь в течение 10 дней, генферон в виде вагинальных суппозиториев по 1 млн МЕ два раза в день 10 дней, инозин пранобекс по 1,0 три раза в день в течение 14 дней. При контрольном исследовании неэффективность проведенной терапии отмечалась у 18,7% пациентов у которых имели место положительные результаты при типировании 16 и 18 серотипов ВПЧ на 2-ой месяц после лечения. Во II группе после хирургического удаления кондилом в качестве противовирусного лечения ПВИ, как сопутствующего заболевания, и возможного этиологического фактора хр. эндометрита применяли Ферровир по стандартной методике в монотерапии. Отри- цательные результаты имели место в 13,3% случаев наблюдений (p<0,5 к I группе), когда ко 2 месяцу контроля эффективности лечения так- же отмечалась персистенция ВПЧ- инфекции.

Не 100% эффективность медикаментозной терапии заставляет искать новые дополнительные механизмы воздействия на возбудителя. Как дополнительный этап лечения ПВИ были использованы такие методы стимуляции системы иммунологического надзора организма, как УФО и лазерное облучение крови у тех пациенток, у которых проведённое лечение не оказало должного эффекта. Элиминация ВПЧ произошла в 86,7% случаев, что, в общем, составило, с учётом общих положительных результатов лечения 96,6% от всего числа обследованных больных.

 При исследовании показателей иммунограммы на 6-ой месяц после лечения положительная тенденция отмечалась у всех пациенток: уровень CD3+, CD22+, спонтанного НСТ-теста и ЦИК не выходили за пределы лабораторной нормы. В контрольных биоптатах эндометрия, взятых пайпель-биописей на 6-ой месяц после окончания лечения полностью купировалась вос- палительная реакция в эндометрии у 60% I группы и у 83,3% больных II группы (p<0,05). (График 1)

При гистологическом исследовании во второй группе с включением в схему препарата Ферровир, по сравнению с первой (получавшей лечение по стандартной методике), преобладала положительная динамика гистологической картины в виде восстановления морфологической структуры эндометрия и лишь в единичных случаях отмечалась очаговая лимфогистиоцитарная инфильтрация в базальных отделах слизистой оболочки матки.

 Обсуждение полученных результатов. Как показали наши исследования, Ферровир по своей эффективности, применяемый в монотерапии при лечении больных с хроническим эндометритом и ВПЧ-инфекцией, абсолютно сопоставим со стандартной противовирусной терапией, что позволяет снизить общую фармакологическую нагрузку на организм пациента в процессе лечения и избежать тем самым полипрагмазии и развития нежелательных побочных эффектов.

В то же время использование данного препарата в схеме лечения несколько улучшает купирование воспалительной реакции в эндометрии. Так при исследовании биоптатов эндометрия через 6 месяцев после окончания лечения полностью купирование воспалительной реакции в слизистой оболочке полости матки произошло у 60% I группы и у 83,3% больных II группы (p<0,05). Этот феномен можно объяснить тем, что Ферровир обладает иммуномодулирующей активностью. Его введение усиливает продукцию противовоспалительных цитокинов, не затрагивая при этом синтез провоспалительных интерлейкинов, нормализует синтез ДНК, активирует процессы ангиогенеза [7]. Тем самым в результате использования данного препарата в лечении ВПЧ- инфекции у женщин с хроническим эндометритом после обостряющей терапии происходит более полноценное купирование воспалительной реакции и улучшается репарация эндометрия.

Таким образом, можно констатировать факт, что Ферровир является более эффективным препаратом в борьбе в ПВИ на фоне хронического эндометрита, что позволяет его рекомендовать как основной препарат для борьбы с вирусом папилломы человека у женщин с хроническим эндометритом и потерей беременности в ранние сроки.

 

Список литературы.

1.       Евстигнеева Н.П. Папилломавирусная инфекция урогенитального тракта женщин: эпидемиология, факторы персистенции, оптимизация ранней диагностики и профилактики онкогенеза / Автореф. дис… докт.мед.наук. М., 2007.

2.       Киселёв В.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки. М.: Димитрейд График Групп, 2004

3.       Логунов О.В., Алёшкин В.А., Брико Н.И. Папилломавирусная инфекция и её вакцинопрофилактика // Бюлл. «Вакцинация». – 2008. - № 1-2

4.       Микроскопическая техника: Руководство / Под. Ред. Д.С.Саркисова, Ю.Л. Перова. М.: Медицина, 1996. – 544 с.

 5.      Сухих Г.Т., Шуршалина А.В., Хронический эндометрит. М: ГЕОТАР-Ме- диа. – 2010.

6.      Молочков А.В. Иммунотерапия генитальной папилломавирусной инфекции // Лечащий врач. – 2009. - № 5. – с.

7.      Носик Д.Н., Каплина Э.Н. Ферровир: опыт применения в экспериментальной и лечебной практике. – М.: Научная книга, 2007 – 86 с.: ил.

8.      Унанян А.Л., Сидорова И.С., Коссович Ю.М. // Хронический эндоме- трит и ВПЧ: тревожные новости. Роль сочетания ВПЧ-инфекции и хронического эндометрита в патогенезе злокачественных опухолей эндометрия // Журнал StatusPraesens. – 2012. – №3. – с. 23-28

9.      Peyton C.L., Gravitt P.E., Hunt W.C. et al. // J. Infect. Dis. – 2001. – V. 182. – p. 554-564

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

УДК 616.521- 022.7

Н.А.Надырченко, З.Р. Хисматуллина, Р.М. Надырченко, Г.Р. Мустафина, Е.М. Гареев, 2017

 

Индекс оценки тяжести микробной экземы в оценке клинической эффективности терапии нумулярной микробной экземы

 

Реферат. Цель исследования - дать объективную оценку клинической эффективности стандартного курса терапии и комплексной схемы лечения с применением иммуномодулятора «Имунофан» больных нумулярной микробной экземой. Материалы и методы. Пациенты, давшие письменное информированное согласие на участие в исследовании были разделены на 2 группы: основную (50 женщин и 30 мужчин в возрасте 35-56 лет), где на фоне стандартной терапии применялся «Имунофан» в виде
ректальных суппозиториев в течение 20 дней и контрольную (62 женщины и 42 мужчины в возрасте 35-56 лет), где проводилось только стандартное лечение в соответствии с федеральными стандартами. Результаты и их обсуждение.
На фоне проводимой терапии как в основной, так и группе контроля наблюдается снижение индекса оценки тяжести микробной экземы (ИОТМЭ). В отдалённые периоды наблюдения данная тенденция сохраняется только в группе пациентов, получавших комплексную терапию с иммуномодулятором «Имунофан». Заключение. Одной из приоритетных задач является поиск новых методов терапии, позволяющих предупредить тяжёлое течение нумулярной микробной экземы и приводящих к стойкой ремиссии данного дерматоза.

Ключевые слова: нумулярная микробная экзема, иммуномодулятор «Имунофан», индекс оценки тяжести микробной экземы (ИОТМЭ).

 

The assessment of the severity of microbial eczema in the evaluation of clinical eff ectiveness of therapy numular microbial eczema

 

Abstract. Aim – to give an objective assessment of the clinical effectiveness of standard therapy and complex treatment regimens with the use of immunomodulator "Imunofan in cancer" patients with numular microbial eczema. Materials and methods. Patients gave written informed consent to participate in the study were divided into 2 groups: basic (50 women and 30 men aged 35-56 years), where the background of standard therapy was the use of "Imunofan" in the form of rectal suppositories for 20 days and the control (62 women and 42 men aged 35-56 years), where he held only the standard treatment in accordance with Federal standards. Results and discussion. On the background oftherapy in the main and the control group, a decrease in the index for assessing the severity of microbial eczema (ITMA). In remote periods of observation, this trend is maintained only in the group of patients treated with combined therapy with immunomodulator "Imunofan in cancer". Conclusions. One of the priority tasks is the search for new therapies to
prevent severe numular microbial eczema and lead to stable remission of the dermatosis.

Key words: numular microbial eczema, immunomodulator "Imunofan", the index for assessing the severity of microbial eczema (ITMA)

 

Надежда Алексеевна надырченко

врач дерматовенеролог ГАУЗ РКВД №1. 450010, г. Уфа, ул. Союзная, 37. Тел.: 89625279834, e-mail Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Зарема Римовна Хисматуллина

д.м.н., профессор, заведующая кафедрой дерматовенерологии с курсами дерматовенерологии и косметологии ИПО "Башкирский государственный медицинский Университет". 450010, г. Уфа,ул. Союзная, 37. Тел.: 89872554301, e-mail Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Гульгина Раисовна Мустафина 

к.м.н., доцент кафедры дерматовенерологии с курсами дерматовенерологии и косметологии ИПО "Башкирский государственный медицинский Университет". 450010, г. Уфа,ул. Союзная, 37. Тел.: 89174307673, e-mail Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

 

Роберт Маратович надырченко

зав. клинико-диагностической лабораторией ГАУЗ РКВД №1. 450010, г. уфа, Индустриальное шоссе, 42. Тел.: 89273230262, e-mail nadirob@ list.ru

Евгений Мусинович Гареев

к.б.н., доцент, старший научный сотрудник Всероссийского центра глазной и пластической хирургии. 450075, г. Уфа, ул. Зорге, 67/1. Тел.: 89273510186, e-mail Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.  

 

Nadezhda Alekseevna Nadyrchenko
dermatologist, State Independent Healthcare Institution Republican Dermatovenerologic Dispensary №1.
37, ul. Soyuznaya, Ufa city, 450010. Tel. 89625279834, e-mail Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.
Khismatullina Zarema Rimovna
Doctor of Medicine, Professor, Head of the Chair of Dermatology with the course of Dermatology and Cosmetology
of the institute of Professional Training at the Bashkir State Medical University.
37, ul. Soyuznaya, Ufa city, 450010. Tel. 89872554301, e-mail Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.
Mustafina Gulginar Raisovna
Ph.D., assistant of the Chair of Dermatology with the course of Dermatology and Cosmetology of the institute of
Professional Training at the Bashkir State Medical University.
37, ul. Soyuznaya, Ufa city, 450010. Tel. 89872554301, e-mail Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.
Robert Maratovich Nadyrchenko
Head of the Clinical and Diagnostic Laboratory of the State Independent Healthcare Institution Republican
Dermatovenerologic Dispensary №1. 37, ul. Soyuznaya, Ufa city, 450027.
Tel. 89273230262, e-mail nadirob@ list.ru
Evgeniy Musinovich Gareev
Candidate of Biological Science, Associate Professor Senior research fellow of the All-Russian Center of Eye and
Plastic Surgery. 67/1, ul. Zorge, Ufa city, 450075. Tel. 89273510186, e-mail Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

 

Одной из частых форм экземы является нумулярная, составляющая 12—27% всех случаев данного дерматоза [7, 5]. Нуммулярная (микробная, дискоидная) экзема чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Пик заболеваемости наблюдается в возрасте 50—65 лет, а также у женщин в 15—25 лет. Нередко встречается у подростков. Клиническая картина нуммулярной экземы характеризуется появлением на коже округлых бляшек (размером с монету), с четкими границами, покрытых чешуйками или чешуйко-корками. Высыпания чаще встречаются на конечностях [9]. Патогномичным признаком являются серозные (экзематозные) колодцы и эволюционный полиморфизм. Данный дерматоз характеризуется рецидивирующим и упорным течением без длительных ремиссий. Составляет 40-50% всех аллергических дерматозов [2,4] .

Микробная экзема, имеет тенденцию к тяжелому течению и значительному распространению патологического процесса на коже, к возникновению рецидивов [3,11]. Наблюдается изменение клинического статуса пациентов в сторону утяжеления течения в виде развития остаточных последствий, ведущих к длительной нетрудоспособности и ранней инвалидизации. Заболевание характеризуется рези- стентностью к общепринятым методам лечения [8].

 Цель исследования – дать объективную оценку клинической эффективности стандартного курса терапии и комплексной схемы лечения с применением иммуномодулятора «Имунофан» больных нумулярной микробной экземой.

 Материалы и методы. Больные были разделены на 2 группы: 1-ю группу (основную) составило 80 человек – 50 женщин (62,5%) и 30 мужчин (37,5%), в возрасте 35-56 лет, которые на фоне стандартной терапии применяли имунофан в виде ректальных суппозиториев 100 мкг 1 раз в день в течение 20 дней; 2-ую группу наблюдения составило 104 больных - 62 женщины (59.6%) и 42 мужчины (40.4%) в возрасте 35-56 лет с микробной экземой, которых получали только стандартный курс терапии (раствор кальция глюконат 10%- 10.0 в/м №10 ч/д; раствор натрия тиосульфат 30%-10.0 в/в кап. на натрия хлориде  0.9%-200.0 №10 ч/д; таблетки лоратадин 0.01 на ночь № 20 дней; капсулы доксициклин 100 мг I день 2 капс. одномоментно, II-X день по 1 капс. *2 раза в день; капсулы ретинола ацетат 33000 МЕ по 2 капс. на ночь №20 дней; наружно: мазь гидрокортизона 17-бутират* 1 раз в день утром №20 дней, мазь с ретинолом* 1 раз в день на ночь №20 дней; УФО общее №10 еж. с 7-8 дня лечения). У 76,1% больных нумулярная микробная экзема имела длительное торпидное течение с многократными обострениями. Средняя продолжительность заболевания составила 12,3±6,3 лет. В контрольную группу вошли 50 человек, у которых в ходе осмотра и сбора анамнеза данных за микробную экзему выявлено не было. В группу наблюдения включали больных с нумулярной микробной экземой, давших пись- менное информационное согласие на участие в клиническом исследовании. У всех пациентов была диагностирована стадия обострения микробной экземы. Клиническая картина дерматоза являлась типичной. В исследование не включали больных с сопутствующими тяжёлыми соматическими заболевания- ми в стадии декомпенсации.

 Все больные получали базовое лечение в соответствии с федеральными стандартами оказания специализированной медицинской помощи дерматологическим боль- ным в дерматологическом отделении №1 ГАУЗ РКВД №1 г. Уфы. Для объективной оценки эффективности лечения нумулярной микробной экземы применялся индекс оценки тяжести микробной экземы (ИОТМЭ) [1]. В основу индекса ИОТМЭ были положены шесть клинических параметров - эритема, мокнутие, инфильтрация, импетигинизация, увеличение лимфатических узлов и площадь очагов поражения. Эритема, мокнутие, инфильтрация и импетигинизация оценивались по трем степеням, каждой из которых соответствует один балл.

•       Эритема: бледно-розовая – 1 балл, ярко-красная – 2 балла, с синюшным оттенком – 3 балла.

 •     Мокнутие: единичные серозные колодцы – 1 балл, множествен- ные серозные колодцы – 2 балла, мокнутие на всей поверхности очага – 3 балла.

•   Инфильтрация: слабая – 1 балл, умеренная – 2 балла, сильная – 3 балла;

•     Импетигинизация: единичные пустулы и /или гнойные корочки – 1 балл, множественные пустулы и / или гнойные корочки – 2 балла, очаг сплошь покрыт пустулами и / или гнойными корочками – 3 балла. Оценка степени вовлечения в процесс лимфатических узлов про- водилась по четырехбалльной шкале:

•   1 балл – увеличены 1-2 лимфатических узла одной группы;

•   2 балла – увеличены три и более лимфатических узлов одной группы;

•   3 балла – лимфатические узлы увеличены в двух и более группах;

•     4 балла – генерализованная лимфаденопатия.

Учитывая зависимость тяжести течения микробной экземы от распространенности процесса, площадь очагов поражения оценивали в баллах от 1 до 20:

•   1 балл – единичные (до 5) небольшие (диаметр до 3 см) очаги поражения;

•    5 баллов – единичные (до 5) крупные (диаметр более 3 см) очаги или один очаг, захватывающий одну анатомическую область (например, кисть, ягодицу, подбородок);

•     10 баллов – множественные (от 5 до 10) мелкие и крупные очаги или вовлечение в процесс двух анатомических областей;

•    15 баллов – распространенный процесс с множественными (более 10) очагами различной величины на различных участках кожного покрова или вовлечение в процесс трех анатомических областей;

•   20 баллов – диссеминированные высыпания с наличием множествен- ных очагов поражения, располагающихся повсеместно.

Интерпретация индекса

•     ИОТМЭ равен сумме баллов, оценивающих каждый из шести клинических параметров заболевания, и колеблется в диапазоне от 3 до 36 баллов.

•     В соответствии с показателями предложенного индекса условно выделены три степени тяжести микробной экземы: легкая (до 15 баллов), средняя (16-25) и тяжелая (более 25).

Последовательные измерения ИОТМЭ в основной и контрольной группах проводили пятикратно: до начала лечения, на 10-ый день терапии, на 20-ый день лечения (выписка), через 3 и 6 месяцев после окончания терапии.

 Полученные данные были подвергнуты двухфакторному дисперсионному анализу [6,10]. 

Результаты. Результаты анализа показали, что подавляющее влияние (η²=88%; F=323, p<<0.0001) на изменчивость результатов ИОТМЭ оказывает фактор «этапы наблюдения». Влияние фактора групповой принадлежности и сочетанное влияние обоих факторов оказалось ничтожным – η²=1%.

 По оси абсцисс номера этапов наблюдения: 1 – «до лечения», 2 – «10 дней лечения», 3 – «20 дней лечения», 4 – «через 3 месяца после ле- чения», 5 – «через 6 месяцев после лечения». ГДИ и СО – границы доверительного интервала и стандартная ошибка среднего балла.

Как видно на рис. 1, в обеих группах средний уровень ИОТМЭ последовательно снижается от наиболее высокого уровня до начала лечения (29.6±3.2 баллов в контрольной группе и 29.7±3.2 баллов в основной, p>0.82) до минимального уровня к 3 месяцам после завершения терапии (6.2±4.0 баллов в контрольной группе и 2.3±3.1 баллов в основной, p<0.01). К 6 месяцам после завершения терапии средний уровень ИОТМЭ в обеих группах вновь по- вышается. Однако, в контрольной группе это повышение практически полуторократное и статистически значимое (с 6.2±4.0 баллов до 9.1±4.6 баллов, p<0.02), а в основ- ной несущественное и незначимое (с 2.3±3.1 баллов до 2.9±3.3 баллов, p>0.61). В результате в основной группе средний уровень ИОТМЭ и к полугоду по окончании лечения остается значимо (p<0.0003) ниже, чем в контрольной.

 Выводы:

Широкое распространение нумулярной микробной экземы (данной патологией страдает 40-50 % всех пациентов с аллергопатологией), разнообразие этиологических факторов развития (от инфекционно- аллергических до наследственных), крайняя устойчивость клинических проявлений заболевания к стандартным видам терапии делают задачу поиска новых методов лечения данной нозологии одной из приоритетных. Включение в схему лечения иммуномодулятора «Имунофан» усилило клиническую эффективность базисной терапии нумулярной микробной экземы, что стало наиболее заметным именно в отдаленные сроки после завершения курса терапии. Комплексная терапия нумулярной микробной экземы с препаратом «Имунофан» ускоряет медицинскую реабилитацию пациентов, пролонгируя период ремиссии улучшая качество жизни.


Использованная литература

1.   Адаскевич В.П. Диагностические индексы в дерматологии / Адаскевич В.П.//.- М.: Бином, 2014.- 352с.

2.   Айзятулов Р.Ф. Клиническая дерматология./ Айзятулов Р.Ф.//.- Донецк.: Донеччина, 2002.- С. 9-11, 284-299.

3.   Еровиченков А.А. Лечение рожи: современные аспекты / Еровиченков А.А., Потекаева С.А., Анохина Г.И. //.- Фарматека, 2010.- №4.-С. 48—51.

4.     Иванов О.Л. Кожные и венерические болезни / Иванов О.Л. //.- М.: Шико,2002.- С.8-14.

5.   Кубанова А.А. Анализ эпидемиологической ситуации по заболеваемо- сти инфекциями, передаваемыми половым путем, болезням и кожи, и под- кожной клетчатки населения Российской Федерации, по данным официаль- ной государственной статистики / Кубанова А.А.// Вестник дерматологии и венерологии.-М.- 2008.- №5.-С. 8—18.

6.   Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва //.- M.: Меди- аСфера, 2002.- С. 312.

 7.   Скрипкин Ю.К., Экзема /Скрипкин Ю.К., Кубанова А.А.// Кожные и венерические болезни [под ред. Ю.К. Скрипкина, А.А. Кубановой, В.Г. Акимова].- М.: ГЭОТАР-медиа, 2009.-С. 220—235.

8.   Соколова Т.В. Особенности течения и ведения больных микробной экземой, осложненной кандидозом / Соколова Т.В., Григорян С.А., Мороносова М.А. // Рос журн кожн венерич. болезней.-М.: 2007.- №1.-С. 13—20.

9.    Файзуллин Е.В.Микробная экзема. Казан мед журн./ Файзуллин Е.В., Фазылов В.Х., Зинатулина Г.М. //.-2009.-№ 90 (3).-С. 454—457.

10.      Халфин А.А. Statistica 6. Статистический анализ данных /Халфин А.А.//.- М.: ООО Бином-Пресс, 2008.- 512 с.

 11.     Coenraads P.J. Construction and validation of a photographic guide for assessing severity of chronic hand dermatitis / Coenraads P.J., Van Der Walle H., Thestrup-Ped- ersen K., Ruzicka T., Dreno B., De La Loge C. et al.// Br J Dermatol, 2005.-№ 152.-P. 296—301.


Особенности лечения онихомикозов у пациентов с коморбидной патологией. Влияние онихомикозов на течение сопутствующих заболеваний

 

В статье указывается на возможность влияния онихомикоза на течение заболеваний внутренних органов, развитие осложнений в практике врачей терапевтов, эндокринологов, кардиологов, аллергологов, хирургов, дерматологов. Проведена оценка литературных данных с целью выявления причин высокой распространенности онихомикоза у больных старшего возраста. Оцениваются возможности лечения онихомикоза у пациентов с сопутствующей патологией, препятствующей назначению системных антимикотиков. Представленные результаты собственных наблюдений, показывающие возможности успешной местной терапии онихомикоза у таких пациентов.

Контактное лицо:

Корсунская И.М.

д.м.н., профессор ЦТП ФХФ РАН, 

Панченко А.В.

к.м.н., ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней и лучевой диагностики ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ (Москва) 

 

Peculiarities of treatment of onychomycosis in patients with comorbid pathology. The infl uence of onychomycosis on the course of comorbidities

 

The article points to the possibility of onychomycosis influence on the course of internal organs diseases, development of complications in the practice of therapists, endocrinologists, cardiologists, allergists, surgeons, dermatologists. The evaluation of literature data to identify the causes of high prevalence of onychomycosis in elderly patients. The possibilities of treatment of onychomycosis in patients with concomitant pathology that prevents the appointment of systemic antimycotics are evaluated. The presented results of own observations, showing the possibilities of successful local therapy of onychomycosis in such patients.

Contact person: 

I.M. Korsunskaya.
Doctor of medicine, Professor. Centre of Theoretical Problems of Physico-Chemical Pharmacology
of Russian Academy of Sciences, Moscow, Russia.
A.V. Panchenko.
Candidate of medical Sciences, Assistant. Pirogov Russian National
Research Medical University (RNRMU). Department of propaedeutics of internal diseases
and radiation diagnostics, Moscow, Russia.

 

Проблема онихомикозов, как разновидности поверхностных микозов, продолжает оставаться актуальной не только для современной дерматологии, но и для врачей других специальностей. Это касается врачей общей практики, эндокринологов, кардиологов, аллергологов, ревматологов, гнойных и сосудистых хирургов и др. К сожалению, во многих случаях врачи указанных специальностей не связывают особенности течения заболевания у курируемых ими пациентов с сопутствующим грибковым поражением ногтей. В то же время микотическая аллергия отягощает течение атопических заболеваний. Онихомикоз при декомпенсации сахарного диабета, иммунодефицитных состояниях вызывает распространенные поражения кожи, способствует развитию диабетической стопы, хронического рожистого воспаления конечностей, лимфостаза, элефантиаза. При применении цитостатиков, иммунодепрессантов, топических и системных глюкокортикостероидов поверхностная форма заболевания может перейти в висцеральную (инвазивную) и стать причиной, например, грибкового остеомиелита (1, 2, 3). По данным этих же авторов, наличие онихомикоза у больного сахарным диабетом повышает риск развития трофической язвы с 2,2% до 6,2%; гангрены с 1% до 4,7%; гангрены+язвы с 0,6% до 1,2% (рисунок 1).

Большую опасность несет сочетание онихомикоза и псориатического артрита. Процент выявления грибов с ногтевых пластинок и кожи при псориатическом артрите может достигать 89.5% (4). Мало кто из ревматологов и терапевтов перед началом лечения больного с псориатическим артритом отправляют его на обследование к микологу. А это значит, что большинство из таких пациентов получат, в соответствии с клиническими рекомендациями, длительную терапию метотрексатом, лефлуномидом, сульфасалазином, циклоспорином в качестве базисной терапии и, возможно, глюкокортикостероидными гормонами (4, 5). Иммуносупрессивный эффект может способствовать переходу поверхностного микоза в инвазивную форму. Особенно опасно в этом плане сочетание поверхностного микоза у больного псориатическим артритом и сахарным диабетом.

 Врачи общей практики, терапевты, кардиологи, гастроэнтерологи в своей работе должны учитывать, что системные антимикотики (например Интраконазол, Тербинафин) могут усилить действие некоторых лекарственных препаратов (блокаторы кальциевых каналов, непрямые антикоагулянты, бета - блокаторы, антидепрессанты), ухудшить течение заболеваний печени (сочетание со статинами).

Несмотря на то, что в последние десятилетия усилиями крупных фармацевтических кампаний синтезировано новое поколение антимикотических средств для системного применения, что позволило повысить эффективность лечения онихомикозов до 80-95% (6, 7) распространенность этого заболевания, особенно у лиц пожилого возраста остается недопустимо высокой. Так если в среднем распространенность оникохомикозов в нашей стране составляет около 8%, то в возрасте старше 61 года она может составить 40% (8, 9). А это именно те пациенты, которые заполняют стационары многопрофильных клиник, попадают на поликлинический прием. Фактически, можно говорить о том, что онихомикоз самое распространенное сопутствующее заболевание у лиц пожилого возраста в многопрофильной клинической больнице.

Мы уже говорили о возможности онихомикоза влиять на течение основного заболевания. Но вместе с тем у врачей не дерматологоческого профиля почти нет возможности лечить онихомикоз у своих пациентов. Связано это с необходимостью длительного (около 4 месяцев) специализированного лечения с приглашением дерматолога. Что в условиях стационара не возможно. Врачи не специализирующиеся в области дерматологии за лечение онихомикозов, как правило, не берутся. Таким образом, врач вынужден мириться с высоким риском осложнений у пациентов с онихомикозом.

 Каковы могут быть причины непомерно высокой распространенности онихомикозов в возрасте после 60 лет.

 Можно назвать много причин, но, возможно, начинать искать причины нужно с диагностики микозов. По данным Сергеева А.Ю., Сергеева Ю.В. «Выделить культуру возбудителя удавалось не более чем в 36% случаев. С внедрением более совершенных методик сбора материала и культивирования этот процент можно довести до 50–60. Даже в этом “идеальном” случае от трети до половины этиологии онихомикоза остается скрытой от врача» (9, 10). Это означает, что до 40% пациентов с выраженными клиническими проявлениями онихомикозов результаты посевов оказываются отрицательными (ложноотрицательными). Утолщение, изменение цвета ногтя, подногтевой гиперкератоз объясняют «возрастными изменениями». Понятно, что такие пациенты к дерматологу больше не обращаются, лечение не проводят, продолжая заражать окружающих. Эти же авторы (10) Сергеев А.Ю. в докладе «Онихомикоз в 2018 году» (11) сообща- ет о других, более достоверных, но вместе с тем более дорогостоящих и требующих квалифицированного врача-лаборанта методов лабораторной диагностики (микроскопия, флуоресцентные методы, гистологическое исследование биоптата ногтя, ПЦР диагностика, проточная цитометрия, иммуногистохимия, моноклональные антитела и др.). По данным Суколина и Яковлева, 2004 г. , Fernandes et al, 2008 г. каждое повторное микроскопическое исследование (до трех раз) повышает выявляемость онихомикоза на 8-10%. С 75-80% до 95%. Однако пациенту крайне редко предлагают эти методы диагностики, а тем более не предлагают (или пациент сам не соглашается) на повторные исследования при отрицательной первой пробе. В том же докладе указывается, что учитывая низкую информативность лабораторного подтверждения онихомикоза, высокую их стоимость и сложность забора материала в некоторых странах дерматологи начинают лечение онихомикоза без предвари- тельного лабораторного подтверждения (США 30-40% дерматологов Koshnick et al., 2007, Франция 53% дерматологов Mikailov et al., 2016).

Другой источник заражения – это 30% пациентов страдающие онихомикозом, которые знают о своем заболевании, но отказались от попыток лечиться, в том числе в связи с неэффективностью лечения, осложнениями в процессе лечения, дороговизной лечения, рецидивами заболевания и др.

Во всех случаях проблема лечения онихомикозов заключается в эффективности применяемых методов лечения. В настоящее время наиболее эффективным методом лечения онихомикозов является применение системных антимикотиков. Однако даже в случае отсутствия противопоказаний к их применению  эффективность метода «составляет от 40 до 80%» (12, 13). Эффективность системной терапии можно повысить сочетанием системной терапии и местной.

Таким образом, не менее 20 % пациентов с онихомикозом не получают результата от лечения системными препаратами. В основном это пациенты, у которых спектр чувствительности к применяемым препаратам не соответствует этиологии онихомикоза, возбудитель имеет резистентность к применяемому препарату, имеются сопутствующие заболевания (сахарный диабет, облитерирующий атеросклероз сосудов ног, варикозная болезнь сосудов нижних конечностей, гипотиреоз, ожирение, иммуносупрессивные состояния, доза препарата неадекватна поражению ногтя, нарушение всасывания препарата, токсические и анафилактические реакции на применяемые препараты). Помимо этого имеются пациенты, у которых применение системных препаратов противопоказано. Это заболевания печени, поджелудочной железы, желудка, почечная недостаточность, болезни крови, беременность, кормление грудью.

 По данным исследования Корсунской И.М. 2017 г. из 38 пациентов в возрасте от 18 до 63 лет, страдавших тотальной формой онихомикоза в сочетании с псориатической онихопатией в лечении системными препаратами было отказано, в связи с наличием противопоказаний, 10 па- циентам (26,32%) Рисунок 2.

Таким образом, имеется достаточно большая группа пациентов с онихомикозами, которым системная терапия противопоказана. Для их лечения можно применять только местные средства. Однако местная терапия онихомикозов значительно менее эффективна. Литературные данные указывают, что излечение таких больных не превышает 50% (11). Согласно «Федеральным Клиническим Рекомендациям по ведению больных с микозам кистей, стоп и туловища» местная терапия применяется при поражении единичных ногтевых пластин с дистального и боковых краев на 1/3-1/2 пластины. При больших поражениях эффекта от местной терапии ждать не следует, однако ситуация у ряда больных безвыходная.

 Указываются причины низкой эффективности местной терапии онихомикозов с большим объемом поражения ногтей. Помимо возможной резистентности возбудителя к применяемым средствам важным фактором является отсутствие возможности доступа местных средств к ногтевому ложу и матриксу пораженному грибком. Решить эту проблему возможно при помощи, например, не инструментального удаления пораженных участков ногтевой пластины. Ранее для этой цели применялись пластыри и мази с мочевиной, салициловой кислотой, йодидом калия, уксусной кислотой (мазь Аравийского, жидкость Бережного) изготовленные в аптеках. Данные прописи обладают хорошим кератолитическим действием, быстро размягчают и убирают ногтевую пластину. В настоящее время существуют готовые лекарственные и не лекарственные мази и кремы, обладающие выраженным кератолитическим действием. Однако их применение не гарантирует положительного эффекта при монотерапии. По нашему мнению это связано с тем, что при отсутствии возможности применения системных антимикотических препаратов не достаточно только удалить пораженный ноготь. Необходимо воздействовать на возбудителей заболевания, устранить грибковое заражение гладкой кожи (чаще всего кожи стоп), восстановить пораженную кожу ногтевого ложа при ее изменении, профилактически длительно обрабатывать растущую ногтевую пластину для предупреждения ее повторного заражения (до полного отрастания здорового ногтя). Для этой цели можно использовать комбинации различных препаратов и аппаратных методов, направленных на устранение ногтя, местного воздействия на возбудитель заболевания.

 Одним из возможных препаратов для терапии онихомикозов в данной группе пациентов является крем «ФУНДИЗОЛ», в виду своего состава и способа применения. Он создан на основе прописи для укрупненной внутриаптечной заготовки, известной как мазь Аравийского. Отличие его состава заключается в подобранной концентрации йодистого калия и салициловой кислоты, которые обладают кератолитическим действием только в отношении пораженной части ногтевой пластинки, не размягчая здоровый ноготь и не повреждая окружающую кожу. Предусматривается также одновременная обработка кремом «ФУНДИЗОЛ» кожи стоп и межпальцевых промежутков, что приводит к заживлению трещин, устранению шелушения, мозолей. Помимо йодида калия и эфиров параоксибензойной кислоты, в состав «ФУНДИЗОЛА» входит экстракт коры дуба, способствующий уменьшению потливости и запаха ног. Крем может длительно наноситься на растущий ноготь вплоть до полного отрастания для предупреждения его заражения с обуви, домашних вещей. Важна также возможность профилактического применения «ФУНДИЗОЛА» при посещении бассейнов, пляжей для предупреждения инфицирования.

Под  наблюдением находилось 42 пациента с диагнозом распространенный псориаз, поражение ногтевых пластинок, в возрасте от 38 до 71 года с сопутствующими патологиями: сахарный диабет, ССЗ (гипертоническая болезнь, хроническая сердечная недостаточность), гепатозы различной этиологии. При микологическом исследовании ногтевых пластинок у 29 пациентов обнаружены нити мицелия и споры патогенного гриба. В виду соматической отягощенности  пациентам с выявленным онихомикозом применение системных антимикотиков было противопоказано. В качестве топической противогрибковой терапии назначался Фундизол.

 Через 1 месяц после начала применения препарата в соскобах с ногтевого ложа нити мицелия и споры гриба отсутствовали у 11 пациентов с поражением ногтевой пластинки по свободному краю. Через 2 месяца микологическое исследование показало отсутствие гриба у оставшихся 18 пациентов (Рисунок 3). Отмечается рост неизмененной ногтевой пластинки (фото 1, 2, 3,4).     Через 5 месяцев у пациентов (в возрасте до 50 лет) с поражением ногтевых пластинок кистей отмечено полное отсутствие измененных и рост здоровых ногтевых пластинок (фото 5, 6). Можно прогнозировать, что у пациентов старше 50 лет аналогичный клинический эффект бу- дет достигнут через 7-8 месяцев от начала терапии. Пациентам с псориатическим поражением ногтевых пластинок, у которых микологическое исследование показало отсутствие гриба, также назначался Фундизол в качестве кератолитического средства в течение 3-4 месяцев до полного отрастания неизмененной ногтевой пластинки, что несколько быстрее, чем при традиционной терапии.

Как видно из приведенных результатов, Фундизол является достаточно эффективным средством в терапии онихомикозов у пациентов с сопутствующим хроническим дерматозом и соматической отягощённостью, не позволяющей проводить системное антимикотическое лечение. Также Фундизол позволил ускорить процесс роста ногтевой пластинки у пациентов без микотической инфекции, но с псориазом ногтевых пластинок.

 

Список литературы.

1.       Levy LA. J Am Podiatr Med Assoc. 1997; 87: 546-550.

2.       Katz HI. Am J Managed Care. 1998; 4: 1471-1479.

3.       Boyko WL et al. Presented at: the 4th Annuaal International Meeting of the International Society for Pharmacoeconomics and Outccomes Research (ISPOR). May 23-26, 1999; Arlington, Va.

4.       Патология ногтевых пластин у больных псориазом, Корнишева В.Г., Кур- банов Б.М., Свиридова К.В. Вестник дерматологии и венерологии. 2008. № 3. С. 71-74.

5.       Российское общество дерматовенерологов и косметологов, ассоциация ревматологов России. Федеральные клинические рекомендации по ве- дению больных псориатическим артритом. Москва -2013

6.       Сергеев А.Ю., Иванов О.Л. Вопросы фармакокинетики и эффективность системной терапии онихомикозов. Иммунопатол., аллергол., инфектол. 2000; 2: 88-96.

 

7.       Сергеев А. Ю. Руководство по лабораторной диагностике онихомикозов –М.: Гэотар–Медицина.–2000.– С. 71–73.

8.       Ghannoum MA et al. J Am Acad Dermatol. 2000; 43: 641-648. 8. Scher PK, Coppa LM. Hosp Med. 1998; 34: 11-20.

9.       Levy LA. J Am Podiatr Med Assoc. 1997; 87: 546-550.

10.     Сергеев Ю. В., Сергеев А. Ю. Этиологический подход к лечению онихомикозов. //Вестн. Дерматол. Венерол.– 1998.– є. 2.– С. 68–71.

11.     Сергеев А.Ю. «Онихомикоз в 2018 году». Юбилейная конференция по медицинской микологии и микробиологии. Москва, 11-12 апреля 2018 г.

12.     Л. П. Котрехова, Н. Н. Климко, К. И. Разнатовский Современные методы лечения онихомикоза. «Лечащий врач» № 05/07.

 13.     Gupta A. K., Ryder C., Johnson S. Cumulative meta-analysis of systemic antifungal agents for the treatment of onychomycosis // Br J Dermatol. 2004; 150: 537–544

 


УДК: 616.345/615.05

Сайфутдинов Р.Г.

Казанская государственная медицинская академия – филиал федерального государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 36.

 

Бактистатин. Коррекция и профилактика дисбактериоза кишечника

 

Резюме. В статье представлены данные по применению Бактистатина для нормализации баланса кишечной микрофлоры.
Ключевые слова: дисбактериоз, кишечник, пробиотики, пребиотики, Бактистатин.

Контактное лицо:

Сайфутдинов Рафик Галимзянович

д.м.н., профессор, заведующий кафедрой госпитальной и поликлинической терапии КГМА - филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России. 420073, г. Казань, ул. Бутлерова, 36. Тел.: 

 (843) 203-60-73.  Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

 

Sayfutdinov R.G.

Kazan State Medical Academy – Branch Campus of the Federal State Budgetary Educational Institution of Further Professional Education “Russian Medical Academy of Continuing Professional Education of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation. 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012

 

Bactistatin. Correction and prevention of an intestinal dysbiosis

 

Abstract. The article presents the data on the application of Bactistatin to normalize the balance of intestinal microfl ora.
Key words: intestinal, dysbyosis, probiotics, prebiotics, Bactistatin.

Contact person:

Saifutdinov Rafik Galimzijanovich
DM, professor of the Chair of hospital and ambulatory therapy of Kazan State Medical Academy – Branch Campus of the Federal State Budgetary Educational Institution of Further Professional Education “Russian Medical Academy
of Continuing Professional Education of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation. 36 Butlerov St., Kazan,
Russian Federation, 420012, tel.: (843) 203-60-73. e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

 

.

 

Дисбактериоз — это состояние, при котором нарушается нормальный состав микробной флоры кишечника, в результате чего становится невозможным полноценное выполнение всех многочисленных функций населяющих его полезных бактерий. В частности, ухудшаются процессы усвоения питательных веществ, уменьшается поступление в организм человека целого ряда биологически активных соединений и витаминов, ослабляется иммунитет, накапливаются токсины, аллергены, канцерогены. Это может происходить по разным причинам: на фоне приема лекарств (в том числе антибиотиков), на фоне иммунодефицитных состояний, при неправильном питании, стрессе, в результате заболеваний органов пищеварения [1, 6, 7, 11].

 Следует упомянуть, что термин «дисбактериоз» присутствует только в отечественной литературе. Иностранные авторы употребляют для его обозначения — Bacterial over growth syndrome — синдром избыточного бактериального роста. По МКБ-10 дисбактериоз может классифицироваться как «другие заболевания кишечника» (К.63) [1, 6, 7].

Продукты, применяемые для восстановления нормальной микрофлоры кишечника, подразделяют на пробиотики, пребиотики и метабиотики. Пробиотики могут содержать как монокультуру, так и комбинацию из нескольких видов микроорганизмов (симбиотики). Часто пробиотики, симбиотики и метабиотики рассматриваются под общим названием «пробиотики» [2, 14].

Пробиотики - это живые микроорганизмы, которые используются в лечебных препаратах - пробиотиках и пищевых (пробиотических) продуктах [3]. Исследования последних лет показывают их поло- жительную роль в терапии заболеваний органов пищеварения. Тем не менее, механизмы, лежащие в основе эффекта пробиотиков, изучены недостаточно. Пока не сложилось единое мнение о средствах, применяемых для коррекции дисбиоза кишечника. В свете этого происходит пересмотр роли пробиотиков в лечении дисбактериоза. У некоторых авторов есть сомнения в том, что применяемые в лечении пробиотики размножаются в кишечнике [5]. По этому, на арену выходит концепция метабиотиков, важнейшей составляющей которых являются клеточные компоненты, метаболиты и сигнальные молекулы пробиотических культур.

Метабиотики являются структурными компонентами пробиотических микроорганизмов и/или их метаболитов, и/или сигнальных молекул с определенной (известной) химической структурой, которые способны оптимизировать специфичные для организма-хозяина физиологические функции, регуляторные, метаболические и/или поведенческие реакции, связанные с деятельностью индигенной микробиоты организма-хозяина. [10, 15]. Применение метабиотиков позволяет создать управляемый микробиоценоз кишечника, поскольку метаболические, сигнальные, транспортные и другие функции представителей индигенной микробиоты имеют большее значение, чем количественное содержание в биотопе микроорганизмов тех или иных видов. [10].

Одним из представителей мета- биотиков является Бактистатин. В его состав входят активные метаболиты В. subtilis (пробиотическая составляющая), цеолит (энтеросорбент), гидролизат соевой муки (пребиотическая составляющая). В состав Бактистатина входят не сами бактерии Bacillus subtillis, а содержатся только продукты их жизнедеятельности - активные метаболиты, действующие сразу при попадании в кишечник.

Сенная палочка (Bacillus subtilis) - грамположительная спорообразующая аэробная бактерия. Встречается повсеместно в почве, в воздушной пыли. Согласно санитарно-эпидемиологическому пра- вилу СП 1.3.2322-08 «Безопасность работы с микроорганизмами III—IV групп патогенности (опасности) и возбудителями паразитарных болезней» (приложение №1) не относится к патогенным для человека микроорганизмам.

Bacillus subtilis является антагонистом патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, таких как сальмонелла, протей, стафилококки, стрептококки, дрожжевые грибки. Поэтому сенная палочка продуцирует метаболиты с антибактериальной активностью, в первую очередь, направленные против перечисленных бактерий. Данное свойство Bacillus subtilis используют для продукции полипептидных антибиотиков, получаемых промышленно.

Бактерии рода Bacillus характеризуются полиферментативными свойствами. Клетки бацилл включают набор ферментов различных классов, что обеспечивает им возможность существовать в разнообразных субстратах. Данное свойство Bacillus subtilis используют для продукции ферментов (амилазы, протеазы), получаемых промышленно [8].

Bacillus subtilis является чужеродной для организма человека, поэтому компоненты клеток, содержащиеся в Бактистатине, повышают колонизационную резистентность организма без риска транслокации микроорганизмов в другие локусы, что повышает профиль безопасности продукта.

Комплексный состав Бактистатина позволяет действовать сразу в нескольких направлениях. Метаболиты с антибактериальной активностью воздействуют на патогенную и условно-патогенную флору и укрепляют иммунитет, а с ферментной активностью (гидролитические энзимы) способствуют полноценному пищеварению. Сорбент цеолит поглощает вредные вещества с низ- кой молекулярной массой (сероводород, аммиак и т.д.), тем самым снижая интоксикацию. Пребиотический компонент, гидролизат соевой муки, является естественным источником аминокислот и олигосахаров, обеспечивает благоприятные условия для роста и восстановления нормальной микрофлоры кишечника.

Таким образом, Бактистатин –это комплекс трех дополняющих друг друга природных компонентов, его действие направлено на восстановление собственной нормальной микрофлоры, которая уникальна у каждого человека.

Бактистатин выпускается (Штада ООО, Россия) в капсулах, содержащих в качестве активных компонентов 200 мг стерилизованной высушенной бесклеточной культуральной жидкости Bacillus subtilis штамм, 3,195 мг природного алюмосиликата цеолита и 100 мг гидролизата соевой муки.

Бактистатин принимают внутрь, во время еды. Взрослым назначают по 1-2 капсулы 2-3 раза в день, детям с 6 лет — по 1 капсуле 2 раза в день. Длительность терапии напрямую зависит от показаний. Так, экспресс-курс для поддержки микрофлоры составляет от 5 до 7 дней. Данная терапия может быть назначена для поддержания организма при сильных физических и эмоциональных нагрузках, в качестве профилактики при смене рациона питания, при снижениях иммунитета, вызванных неблагоприятными факторами окружающей среды, сезонными влияниями, простудными заболеваниями. При необходимости очистки кишечника и вос- становления его микробиоценоза продолжительность применения Бактистатина составляет от 10 до 14 дней. Как правило, курс биоочистки назначается при отравлениях, аллергических и дерматологических заболеваниях, во время диет и при легкой диспепсии. Для прохождения полного курса восстановления микробиоценоза и внутренней среды кишечника Бактистатин необходимо принимать не менее 20-25 дней. Согласно отзывам о Бактистатине, подобная терапия эффективна во время и после длительных курсов приема антибиотиков и после перенесенных тяжелых кишечных инфекций, при дисбактериозах, в частности, вызванных хроническими заболеваниями ЖКТ, при гиперхолестеринемии, а также в период проведения и после окончания лучевой и химиотерапии.

В последнее время проводился ряд исследований по включению пробиотиков в схемы эрадикационной терапии кислотозависимых заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки. Согласно полученным данным, Бактистатин может быть рекомендован в схемах терапии при лечении указанных заболеваний, так как препятствует развитию побочных нежелательных явлений при проведении эрадикационной терапии, оказывает положительное метаболическое действие и эффективно гармонизирует состав кишечного микробиоценоза [8, 4, 15, 16].


Литература

1.       Ардатская М.Д. Дисбактериоз кишечника: эволюция взглядов. Совре- менные принципы диагностики и фармакологической коррекции / Ар- датская М.Д., Минушкин О.Н.// астроэнтерология, приложение к журна- лу ConsiliumMedicum. — 2006. — Т. 8, № 2. — С. 4-18.

2.       Ардатская М.Д. Пробиотики, пребиотики и метабиотики в коррекции микроэкологических нарушений кишечника. // Медицинский Совет.- 2015. – т. 13. – С. 94-99.

3.       Ардатская М.Д. Метабиотики как естественное развитие пробиотической концепции / Ардатская М.Д., Столярова Л.Г., Архипова Е.В., Филимонова О.Ю. // Трудный пациент. – 2017.- № 6-7.- С. 3-6.

4.       Барышникова Н.В. Эффективность пробиотической БАД в коррекции на- рушений микробиоценоза кишечника у больных хроническим гастродуоденитом, ассоциированным с Helicobacterpylori / Барышникова Н.В. // Вестник СПбГМА имени И.И. Мечникова. — 2006. — № 2. — С. 89-92.

5.       Дармов И.В., Чичерин И.Ю., Погорельский И.П., Лундовских И.А. Выживаемость микроорганизмов пробиотиков в условиях in vitro, имитирующих процесс пищеварения у человека. / Дармов И.В., Чичерин И.Ю., Погорельский И.П., Лундовских И.А. // Кишечная микробиота: тезисы инновационных научных статей. – 2013. № 2. – С. 4-15.

6.       Минушкин О.Н. Дисбактериоз кишечника / Минушкин О.Н., Ардатская М.Д., Бабин В.Н. и др.// Российский медицинский журнал. — 1999. — Т. 3. — С. 40-45.

7.       Минушкин О.Н. Комплексная диагностика, лечение и профилактика дис- бактериоза (дисбиоза) кишечника в клинике внутренних болезней МЦ УД ПРФ. Методические рекомендации / Под редакцией Минаева В.И. — М., 1997. — 45 с.

8.       Ткаченко Е.И. Эрадикационная терапия, включающая пробиотики: кон- сенсус эффективности и безопасности / Ткаченко Е.И., Авалуева Е.Б., Успенский Ю.П., Волков М.Ю. и др. // Клиническое питание. — 2005. — № 1. — С. 14-20.

9.       Успенский Ю.П. Эффективность применения пробиотиков на фоне анти- бактериальной терапии / Успенский Ю.П., Барышникова Н.В. // Фармате- ка. – 2015. - № 2. – С. 78-82.

10.     Шендеров Б.А. Микробная экология человека и ее роль в поддержании здоровья // Метаморфозы. – 2014. - № 5. – С. 72-80.

11.     Шептулин А.А. Синдром избыточного бактериального роста бактерий и «дисбактериоз кишечника»: их место в современной гастроэнтерологии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктоло- гии. — 1999 — № 3. — С. 51-54.

12.     Bauer M. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID): treatment guidance document for Clostridium difficile infection (CDI) / Bauer M., Kuijper E., van Dissel J. // Clin. Microbiol. Infect. – 2009. – 15. – Р. 1067–1079.

13.     Blum S. Intestinal microflora and homeostasis of the mucosal immune response: implication for probiotic bacteria? / Blum S., Schiffrin E. // Curr. Issues. Intest. Microbiol. – 2003. - 4(2). – Р. 53–60.

14.     Hallm A., Cole СВ., Smith SL, et al. Factors influencing the presence of faecal lactobacilli in early infancy. / Hallm A., Cole С.В., Smith S.L. et al. // Arch Dis Child. – 1990 . – 65. – Р. 185-8.

15.     Shenderov B.A. Metabiotics: novel idea or natural development of probiotic conception. // Microb. Ecol. Health Dis. 2013; 24 [электронный ресурс]. URL: http://dx.doi.org/10.3402/mehd.v24i0.20399

 16.     Stuart H. Clinical Practice Guidelines for Clostridium difficile Infection in Adults: 2010 Update by the Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) and the Infectious Diseases Society of America (IDSA) / Stuart H. // Infect. Control. Hosp. Epidemiol. – 2010. - 31(5). – Р. 431–455.

 

Понедельник, 03 Сентябрь 2018 13:21

Одестон в терапии билиарной дисфункции

УДК: 616.345/615.05

Сайфутдинов Р.Г.

Казанская государственная медицинская академия – филиал федерального государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 36.

 

Одестон в терапии билиарной дисфункции

 

Резюме. В статье представлены данные по применению гимекромона (одестон) в терапии билиарной дисфункции.
Ключевые слова: сфинктер, Одди, билиарная дисфункции, гимекромон (одестон)

Контактное лицо:

Сайфутдинов Рафик Галимзянович

д.м.н., профессор, заведующий кафедрой госпитальной и поликлинической терапии КГМА - филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России. 420073, г. Казань, ул. Бутлерова, 36. Тел.: 

(843) 203-60-73. Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

 

Sayfutdinov R.G.

Kazan State Medical Academy – Branch Campus of the Federal State Budgetary Educational Institution of Further Professional Education “Russian Medical Academy of Continuing Professional Education of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation. 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012

 

Odiston in therapy of biliary dysfunction

 

Abstract. The article presents the data on the application of Hymecromone (Odiston) in therapy of biliary dysfunction.
Key words: sphincter, Oddy, biliary dysfunction, Odiston.

 

Contact person:
Saifutdinov Rafik Galimzijanovich
DM, professor of the Chair of hospital and ambulatory therapy of Kazan State Medical Academy – Branch Campus of the Federal State Budgetary Educational Institution of Further Professional Education “Russian
Medical Academy of Continuing Professional Education of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation.
36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012, tel.: (843) 203-60-73. e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.


Функциональная патология билиарного тракта представляет собой комплекс клинических симптомов, развивающихся в результате моторно-тонической дисфункции желчного пузыря (ЖП), желчных протоков и их сфинктеров [7]. В последнее время наблюдается значительный рост билиарной дисфункции [3].

Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) считается одним из самых распространенных заболеваний желудочно-кишечного тракта, которое выявляется у 10-30% населения преимущественно трудоспособного возраста, имеет четкую тенденцию к росту и расширению возрастного диапазона в сторону «омоложения». В последние два десятилетия повсеместное распространение и статус «золотого стандарта» хирургического лечения ЖКБ получила лапароскопическая холецистэктомия (ЛХЭ). Ежегодно в России проводится около 130-150 тыс. холецистэктомий [3], в 2016 год – 200 тыс. В США - более 500000 холецистэктомий [10]. Бесспорными преимуществами ЛХЭ являются минимальная травматичность, сокращение в 2-3 раза койко-дня, уменьшение реабилитационного периода. Однако, важным критерием эффективности новых медицинских технологий является качество жизни больных в отдаленные после оперативного лечения сроки. По данным литературы, частота отличных отдаленных результатов после холецислзктомии составляет 4%, хороших - 60- 90%,  удовлетворительных 12-26% неудовлетворительных 2-11% [6].  К сожалению, спустя 25 лет после внедрения в хирургическую практику ЛХЭ, следует признать, что хирургическое лечение ЖКБ, независимо от оперативного доступа, не компенсирует сложных патофизиологических нарушений, развивающихся при ЖКБ. Своевременно и технически грамотно выполненная холецистэктомия исключает необходимость повторного оперативного вмешательства, но не исключает проведения постоянной или курсовой медикаментозной коррекции.

Однако с удалением поражённого органа, проблема самой болезни не исчезает, т.к.послехолецистэктомии возникают нарушения в органах желудочно-кишечного тракта, а в 5-40% случаев появляется постхолецистэктомический синдром (ПХЭС) [2].

В настоящее время нет единого определения, единой классификации данного синдрома. Римский консенсус II предполагает рассматривать ПХЭС – как сугубо функциональное расстройство и дает ему определение: «ПХЭС – характеризуется дисфункцией сфинктера Одди, обусловленной нарушениями его сократительной функции, затрудняющими нормальный отток желчи в двенадцатиперстную кишку при отсутствии органических препятствий». Римские критерии III от 2006 года – подтвердили данное определение. В Римском консенсусе IV функциональных расстройств органов пищеварения 2016 г., классификация билиарных нарушений пересмотрена. Папиллостеноз выделен в разряд органической пато- логии, дискинезия – как «функциональное расстройство СО», в основе которого лежит нарушение моторики с возможными элементами стеноза [8].

А.А. Ильченко [2]: дает следующее определение: «ПХЭС – совокупность функциональных и (или) органических изменений, связанных с заболеванием желчного пузыря или протоковой системы, воз- никших после холецистэктомии или усугубленных ею или развившихся самостоятельно в результате технических погрешностей ее выполнения». В последнее время в ПХЭС стали включать помимо дисфункций билиарноготракта, и другие функциональные расстройства.

Согласно О.Н.Минушкину [4]: «ПХЭС – следует трактовать как функциональное расстройство, возникающее после холецистэктомии и в значительной степени связанное с дисфункцией сфинктера Одди не только билиарного, но и панкреатического типа. ПХЭС включает также и другие функциональные расстройства (дуоденостаз, хроническую билиарную недостаточность, синдром избыточного бактериального роста, функциональные кишечные расстройства, расстройство пищеварения)».

С точки зрения хирургов, основной причиной ПХЭС являются органические нарушения сфинктера Одди, резидуальная часть желчного пузыря или литообразование в длинной культе пузырного протока [1]. Таким образом, одним из частых проявлений синдрома удаленного ЖП является дисфункция сфинктера Одди [4].

В лечении билиарной дисфункции широко используются средства, способствующие восстановлению функцию сфинктера Одди. Одним из них является Одестон [5]. Действующее вещество препарата Одестон  –  гимекромон (синоним -    4-метил-умбеллиферон) – представляет собой гидрокси-производное кумарина. Модифицированный 4-метил-умбеллиферон в форме гликозида, глюкуронида и терпеновых спиртов содержится во многих лекарственных растениях (любистоке  Levisticumofficinale, ромашке - Matricariarecutita, анисе - Pimpinélla anísum, кориандре - Coriándrumsátivum), но особенно им богаты зонтичные.

 В Европе Одестон зарегистрирован для лечения дискинезии желчных путей, эффект доказан в ряде исследований. При этом показаны эффекты купирования билиарной боли, диспепсических явлений, холереза, спазмолитического действия на сфинктер Одди в отсутствие сокращения желчного пузыря [9].

В связи с тем, что гимекромон практически не проникает в системный кровоток, а концентрируется в желчи его спазмолитическое действие выражено именно в отношении билиарных сфинктеров. Препарат не стимулирует сокращение желчного пузыря [12].

После удаления желчного пузыря сфинктер Одди спазмируется, желчь перестает поступать в ДПК. Избирательное спазмолитическое действие препарата Одестон на- правленно исключительно на сфинктер Одди. Одестон расслабляет его и возобновляет ток желчи по протокам после удаления желчного пузыря, тем самым, предупреждает симптомы ПХЭС [11].

Одестон производится компанией «Adamed Group» на Пабяницком фармацевтическом заводе (Польша) в таблетках, содержащих 200 мг гимекромона.

Препарат принимают внутрь, за 30 минут до еды по 1–2 таблетке (200–400 мг) 3 раза в день. Курс лечения — 2 недели.

В своей клинической практике с 2012 года используем Одестон в терапии пациентов с заболеваниями гепато-билиарного тракта. Особенно хорошо он зарекомендовал себя в купировании болей у пациентов после холецистэктомии, при выявлении спазма сфинктера Одди.

 

Литература

1.       Ачкасов Е.Е., Пугаев А.В., Негребов М.Г., Орехов О.А., Калачев С.В., Алек- сандров Л.В., Коротенков Я.М., Харькова Н.В. Постхолецистэктомический синдром: резидуальная часть желчного пузыря или литообразование в длинной культе пузырного протока? // Хирургическая практика. - 2012

– №1. - С.10-14.

2.       Ильченко А.А. Постхолецистэктомический синдром: взгляд на проблему с позиции терапевта. // Анналы хирургической гепатологии. 2011. - Т.16 - №2. - С.37-44.

3.       Максимов В.А., Бунтин С.Е., Бунтина В.Г., Мысенкова Е.Е., Самарцев К.Н. О влиянии гимекромона на внешнесекреторную функцию поджелудочной железы у больных с постхолецистэктомическим синдромом // Лечащий врач. - 2009. - № 7. С.85–87.

4.       Минушкин О.Н. Дисфункциональные расстройства билиарного тракта (патофизиология, диагностика и лечебные подходы) -М.: 2002.-16с.

5.       Минушкин О.Н. Одестон в лечении больных билиарной дисфункцией // Фарматека. - 2010.-N 2.-С. 61-65.

6.       Мусаев У.С., Жумадылов К.С. Диагностика и лечение больных с постхолецистэктомическим синдромом // Вестник КГМА им. И.К. Ахунбаева. 2013. - №2. - С. 64-67.

 7.       Селиванова Г.Б. Современные принципы терапии билиарной дисфункции. Пособие для врачей. М., 2016 – 29 с.

8.       Шульпекова Ю.О. Постхолецистэктомический синдром. Современный взгляд в свете Римского консенсуса VI // Медицинский алфавит. – 2016. - №34, том №4. – С. 21-25.

9.       Abate A. Hymecromone in the treatment of motor disorders of the bile ducts: a multicenter, double-blind, placebo-controlled clinical stud / Abate

A.   , Dimartino V., Spina P., Costa P.L., Lombardo C., Santini A., Del Piano M., Alimonti P. // Drugs Exp Clin Res. – 2001. - 27(5-6). – Р. 223-231.

10.     Janowitz S., Kratrer W.,Zemmler T. et al. Gallbladder sludge: spontaneus course and incidence of complications in patients without stones / Janowitz S., Kratrer W.,Zemmler T. et al. // Hepatology. – 1994. – 20. – Р. 291-297.

11.     Kuipers H. 4-Methylumbelliferone Treatment and Hyaluronan Inhibition as a Therapeutic Strategy in Inflammation, Autoimmunity, and Cancer / Kuipers H.F., Frymoyer A.R., Ishak H.D., Bollyky J.B., Wight T.N., Bollyky P L. // Front Immunol. – 2015. – 6. – Р. 123-127.

12.     Stacchino C. Spasmolyticactivityofsome 4-methyl umbelliferone derivatives / Stacchino C., Spanò R., PettitiA. // Boll Chim Farm. - 1983). – 122. – Р. 158–160.

 

УДК: 614.2-616-072.1-71

Бушуева Е.А.(1) Солоницын Е .Г.(2) Скиба В.Н.(3) Калинина Е.Ю.(4) Горелов А.А.(5) Горелова А. А.(1,5) Плисс М.М.(1)

1 ГУЗ Клиническая больница Святителя Луки, 194144, Санкт-Петербург, Чугунная, 46
2 ФГБУ НМИЦ им. В.А. Алмазова, 197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2
3 ФГБУЗ Клиническая больница Академии наук, 194017, Санкт-Петербург, пр. Тореза, 72
4 СЗГМУ им. И.И. Мечникова, 191015, Санкт-Петербург г, ул.Кирочная, д.41
5 СПБГУ мед факультет, 199106, Санкт-Петербург, 21-я линия В.О., 8а

 

Быстрые уреазные и дыхательные тесты в координации работы эндоскописта и гастроэнтеролога

 

Цель работы. Оценка целесообразности и эффективности использования уреазных тестов в эндоскопии. Одной из многих общих платформ взаимодействия гастроэнтерологов и эндоскопистов остается определение Геликобактер пилори. Проанализирована степень
корреляции трех быстрых уреазных тестов с гистологическим эталоном определения бактерии в биоптате. Выявлен наилучший и наихудший уреазный тест. Проанализированы регламентные ограничения на использование аммиачных дыхательных тестов.
Ключевые слова: эндоскопия, уреазные и дыхательные тесты.

 

Quick urease and breath tests in gastroentorology and endoscopy interaction

 

Aim. To evaluate the motivation and effectivity of quick urease in endoskopy. One of commom fields of interaction endoscopists and gastroenterologists is detection of Heelicobacter pylori/ The correlation between 3 Quick urease tests and histological metod were tested. The best and worst were detected/ Official limitation of breath tests were displayed/

 Keywords: endoscopy, urease, breath, tests.

 Контактное лицо:

Плисс Михаил Михайлович

Врач-эндоскопист Спб ГУЗ Клиническая больница Святителя Луки. 194144, Чугунная, 46. Тел.: 78122956088 email: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

 

 

Одной из многих общих платформ взаимодействия гастроэнтерологов и эндоскопистов остается определение Геликобактер пилори при ФГДС. Исследование этого микроорганизма во взаимодействии с организмом человека остается ключевым моментом, как в хронических заболеваниях, так и развитии опухолей ЖКТ – хотя этот вопрос и воспринимается в последнее время все менее и менее восторженно. В 1983 году Б. Маршалл и Д. Уоррен описали выделенную из биоптата больного с антральным гастритом спиралевидную бактерию, которая получила название Helicobacter pylori (Нр). Эта бактерия известна с конца 19 в, однако не была связана первооткрывателем с патологией ЖКТ.
В настоящее время известно не менее 9 ее штаммов и установлено, что эти грамотрицательные микроорганизмы, продуцирующие некоторые легко выявляемые лабораторно ферменты (например, уреазу) и токсины. Эти бактерии способны преодолевать защитные барьеры в желудке и колонизировать слизистую оболочку. Помимо местного защелачивания, вызванного, в значительной степени, уреазой, вокруг бактериальных клеток возникает изменение вязкости желудочной слизи в результате разрушения муцина муциназой. При этом травмируются эпителиальные клетки, происходит их деструкция, снижается функциональная активность, что позволяет в дальнейшем проявиться нарушению митотических процессов, вплоть до метаплазии и малигнизации. В подслизистом слое формируется воспалительная инфильтрация. Бактериальная клетка способна индуцировать иммунный ответ, т.е. выработку организмом специфических антител. Синтезирующиеся в иммунокомпетентных клетках
в подслизистом слое антитела против Нр связываются с бактериальными клетками и способствуют их гибели. Таким образом, может установиться динамическое равновесие между популяцией Нр, с одной стороны, и факторами естественной резистентности к инфекции — с другой. Часто защитных факторов макроорганизма бывает недостаточно, чтобы полностью уничтожить популяцию бактерий, и тогда развившийся процесс (в частном случае гастрит) может принимать хронический характер. Хеликобактер пилори при неблагоприятных для него условиях может трансформироваться в кокковую форму, которая характеризуется утратой многих поверхностных антигенов и менее уязвима для атаки антителами. При благоприятных условиях Хеликобактер пилори вновь превращается в полноценную S-образную форму, способную вырабатывать токсины (вакуолизирующий, гемолизирующий и др). Таким образом, процесс сосуществования микроорганизма
и организма человека приобретает характер равновесия). По данным Британского общества гастроэнтерологов до 90% инфицированных носителей Нр не обнаруживают никаких симптомов заболеваний ЖКТ. Несмотря на то, что на горизонте ажиотажного интереса к бактерии появляются тучки трезвого и критичного отношения к проблеме, выявление латентно существующего хеликобактериоза еще имеет определенное прогностическое значение с позиций Маастрихтского соглашения и Киотского протокола. Задачей данного исследования явилась сравнительная оценка разрешенных к использованию в медицинской практике(имеющих РУ МЗ) трех быстрых уреазных тестов и обоснование наиболее рационального и информативного алгоритма определения Нр в практике врача эндоскописта. Мы сознательно оставляем за кадром иммуноферментные методы, ПЦР и прочие, используемые для диагностики в условиях клинической лаборатории. Быстрые уреазные тесты (классический «кампи-тест» или кло-тест) относятся к числу экспресс-методов выявления Helicobacter pylori. Классический «кампи-тест» состоит из:

• содержащего мочевину геляносителя консерванта и фенолового красного , используемого в качестве индикатора рН, который при сдвиге рН среды в щелочную сторону меняет свой цвет от желтого к малиновому. Сдвиг рН происходит в том
случае, если под действием хеликобактерной или иной уреазы происходит гидролиз мочевины с образованием аммиака.
В качестве источника хеликобактерной уреазы используются биоптаты слизистой оболочки, которые помещают в луночку специальной плашки из синтетического материала, заполненную готовой гелевой средой. Это тип теста выпускается финской фирмой BIOHIT OY. Этот тест был нами исследован наряду с двумя другими, но уже сухими уреазными экспресс тестами Геликобактер тест (ООО НИИ ИТиМ, СПб) и Хелпил тест (ООО АМА, Спб). Тесты представляют собой целлюлозные носители, пропитанные патентованными смесями мочевины, индикаторов рН и специальными добавками и фиксированные к подложке. Появление иного, чем исходного, цвета индикатора свидетельствует о наличии в биоптате микробных тел. К сожалению, строго говоря, ни один из быстрых уреазных тестов не является и не может быть селективным к H pylori , они лишь имеют специфичность к уреазе, а она вырабатывается целым рядом микроорганизмов, обнаруживаемых в организме человека. (H.Helmаnii, P mirabilis, P vulgaris, P.stuartii и пр)
Многие из них не могут существовать в кислой среде, однако при понижении рН способны колонизировать ткани. В связи с этим обнаружение позитивности быстрого уреазного теста и существование H pylori в зоне анализа является в значительной степени умозрительным и косвенным без подтверждения иными средствами анализа с Золотым стандартом идентификации H pylori является гистологический метод исследования, который позволяет обнаружить Нр в биоптатах и одновременно изучить морфологические изменения, происходящие при этом в слизистой оболочке. Наиболее простым и доступным методом является окраска гистологических препаратов по Романовскому- Гимза Хеликобактер пилори окрашивается в темно-синий цвет, бактерии хорошо видны как на поверхности эпителия, так и в глубине ямок.
Для оценки состояния слизистой оболочки и обнаружения Нр достаточно 2-3 биоптатов (из антрального отдела и тела желудка), хотя есть рекомендации увеличивать их количество до 5. В литературе много работ, посвященных анализу эффективности уреазных тестов в группах сравнения с дыхательными, иммуноферментными, ПЦР и иными методами. Следует отметить, что любой экспресс-метод имеет свой диапазон достоверности не равный 100%, поэтому мы считаем, что сравнивать рационально только сходные методики с абсолютным контролем.

Материалы и методы. Для проведения сравнительного анализа нами в 3 независимых клиниках в ходе стандартной ФГДС проводился анализ уреазной активности 4 биоптатов из рекомендованных зон различными тестами (Геликобактер тест (ООО НИИ ИТиМ), Хелпилтест (ООО АМА) и Helicobacter pylori quick test BIOHIT OY) с последующей идентификацией микроорганизма гистологической окраской. Представленные результаты являются первым фрагментом проводимого исследования.
Всего было обследовано 50 пациентов — 23 мужчин в возрасте от 41 до 63 лет и 27 женщин в возрасте от 21 до 72 лет. У всех пациентов в процессе ФГДС определяли уреазную активность 4 биоптатов — тела желудка, 12 п кишки и 2 биптата
привратника. Проводилось определение уреазной активности биоптата вышеперечисленными тестами в случайной последовательности. При этом каждые 60 биоптатов анализировалось одним типом уреазного теста Далее биптаты передавали на гистологическое исследование с окраской гематоксилин — эозин и Романовскому Гимза для выявления Хеликобактер пилори. Таким образом, было проанализировано 200 биоптатов. Фокусом интереса была частота ложнопозитивных и ложнонегативных результатов (при гистологической верификации бактерии или ее отсутствия).

Результаты: Тест фирмы Биохит не дал ни одного ложнопозитивного результата, в то время как ложнонегативный ответ был в 15.2% наблюдений. (общий уровень погрешности 15.2%). Геликобактер тест дал 2.2% ложнопозитивных результатов, ложнонегативный результат наблюдался в 7.8% случаев. (общий уровень погрешности 9%). Хелпил тест продемонстрировал 40.3% ложнопозитивных реакций и 10.4 % ложнонегативных ответов (общий уровень погрешности 50.7%). Полученные результаты свидетельствуют о необходимости очень взвешенного подхода к интерпретации результатов и выбора быстрых уреазных тестов. Уровень противоречащих данным гистологии ответов колеблется от приемлимых 9% (то есть, одного ложного ответа примерно на 10 биоптатов до 50.7% (более половины ложных ответов). Ложнонегативный результат может вызываться либо недостаточным количеством микроорганизмов в пробе для индикации действия уреазы, либо необходимостью более существенного сдвига рН для выявления его индикатором. Ложнопозитивный эффект уреазного теста диктуется высокой чувствительностью теста к изменению рН, которая может вызываться иными уреазопродуцирующи микроорганизмами, либо попаданием сред со щелочной реакцией (например, желчи) в пробу. Это является следствием полной неселективности уреазных тестов к Хеликобактер пилори. Ложнопозитивный результат, по нашему мнению, несет больший вред, нежели ложнонегативный, т к в соответствии с Киотским протоколом — это основание для эрадикации бактерии. Довольно долгое время распространенным параллельным контрольным методом диагностики Нр в России был дыхательный аммиачный уреазный Хелик - тест, существующий и сейчас в нескольких модификациях. Прибор аналогичного назначения Хеликосенс использует тот же принцип выявления аммиака после нагрузки мочевиной. К сожалению, эти тесты не могут быть использованы ни в работе и эндоскопического подразделения и гастроэнтерологического как не вошедшие по приказам МЗ ни в регламентированный список оборудования, ни в Стандарты лечения больных с заболеваниями ЖКТ. Выведение этого приборного исследования во всех модификациях с дыхательными трубочками за рамки разрешенных к применению по 804 приказу МЗ номенклатуры медицинских услуг делает его использование невозможным и неоплачиваемым за счет бюджета и ОМС. Кроме этого «низкая специфичность и, как следствие, высокая частота ложноположительных результатов аммиачных дыхательных тестов (ХЕЛИК и ХЕЛИКОСЕНС) не допускают их использования для контроля эффективности эрадикации H.pylori или проведения диспансеризации населения». (1) Специфичность модификации ХЕЛИК с аппаратным решением переносит ответственность на электронный аппарат, не повышая качество аммиачного уреазного теста.
Сам Хелик-аппарат дает специфичность не более 50% (2 ,3), что также не дает оснований на него опираться.

Выводы: Интерпретация результатов уреазных тестов должно проводиться только в соответствии с «золотыми стандартами» - гистологическая специфическая окраска (как наиболее финансово и технически доступная в условиях рутинной работы патологоанатомического отделения ЛПУ) или С13 дыхательный тест, к сожалению, не везде достижимый. Таким образом, какой именно быстрый уреазный тест и дублирующий его «золотой» стандартный метод выбрать для первичной
диагностики инфекции, зависит от конкретной клинической ситуации, возможностей лечебного учреждения (зачастую финансовых) и состояния пациента. Полученные нами результаты говорят в пользу теста «Геликобактер тест» и теста Биохит, в то время как вариант ХЕПИЛ, весьма распространенный, благодаря активности изготовителя, не дает достоверных данных, давая ошибку более чем в половине проб.  Эффективность тестов во многом зависит от соблюдения правил забора биологического материала, условий и сроков его хранения, консервации и транспортировки в лабораторию для каждого конкретного исследования. Даже при соблюдении этих правил, каждый из методов имеет свои пределы диагностических возможностей, которые отражены в их основных рабочих характеристиках.

 

Литература
1. Маев И.В., Рапопорт С.И., Гречушников В.Б., Самсонов А.А., Сакович Л.В., Афонин Б.В., Айвазова Р.А. Диагностическая значимость дыхательных тестов в диагностике инфекции Helicobacter pylori // Клиническая медицина. 2013. № 2. С. 29–33.
2. Янушевич О.О., Маев И.В., Айвазова Р.А., Cамсонов А.А., Гречушников В.Б., Сакович Л.В. Комплексное обследование пациентов с сочетанной хеликобактерной патологией ЖКТ, пародонта и сл. оболочки рта // Здоровье и образование в XXI в. 2013. Т. 15. С. 61–63.
3. Янушевич О.О., Маев И.В., Cамсонов А.А Айвазова Р.А., ., Гречушников В.Б., Айвазова Р.А Сакович Л.В. Дыхательные тесты в диагностике HELICOBACTER PYLORI // Здоровье и образование в XXI в. 2013. Т. 15. V1-4 С. 252-257

 

 

 

1Субханкулова А.Ф., 2Субханкулова С.Ф.

1ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, 420012, г.Казань, ул.Бутлерова 49

2Казанская государственная медицинская академияфилиал федерального государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования»Министерства дравоохранения Российской Федерации, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 36

 

Бактериурия у беременных: новые возможности терапии

 

Резюме/ Показано, что введение гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) крысам с острой почечной недостаточностью оказывает такое же действие на почки, как и инфузии гелофузина и изотонического раствора натрия хлорида. В ответ на введение ГЭК углубления нарушений ренальной функции не выявлено. Установлено, что включение фумарата натрия в состав инфузионного раствора, созданного на основе 6% гидроксиэтилкрахмала, повышает его лечебную эффективность. Получены данные о более выраженном влиянии фумаратсодержащего раствора (Фумагэк-130®) на восстановление показателей гемодинамики при лечении геморрагического шока, отягощенного острой почечной недостаточностью.

Ключевые слова: острая почечная недостаточность, геморрагический шок, инфузионная терапия, гелофузин, фумагэк, гидроксиэтилкрахмал, антигипоксант.

Контактное лицо:

А.Ф.Субханкулова

(кафедра акушерства и гинекологии им. В.С.Груздева Казанского ГМУ)

С.Ф.Субханкулова

кафедра терапии, гериатрии и семейной медицины КГМА - филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России)

 

1Subkhankulova A.F., 2Subkhankulova S.F.
1Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Kazan Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 49 Butlerova St., Kazan, Russian Federation, 420012.
2Kazan State Medical Academy – Branch Campus of the Federal State Budgetary Educational Institution of Further Professional Education “Russian Medical Academy of Continuing Professional Education of the Ministry
of Healthcare of the Russian Federation. 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012

 

Bacteriuria in pregnant women: new therapeutic options


Инфекция мочевыводящих путей при беременности является одним из самых распространенных осложнений, занимая стабильно 2е место после анемии беременных. Во время беременности ИМП развиваются у 5 – 10 % женщин. Это обусловлено физиологическими и адаптационными изменениями в мочевыводящих путях, возникающих при беременности.

Классификация.

Согласно современным представлениям, выделяют инфекцию нижних (бессимптомная бактериурия, цистит, уретрит) и верхних (пиелонефрит, карбункул почки, абсцесс почки) отделов мочевыводящих путей. Основными проявлениями ИМП при беременности являются: бессимптомная бактериурия (ББ), острый цистит, острый пиелонефрит. Различают острые и рецидивирующие ИМП, (рецидивом считается проявление инфекции, развившейся в течение 3 месяцев после перенесенного эпизода), а также осложненные и неосложненные ИМП. Неосложненные ИМП развиваются при отсутствии обструктивных и структурных измене- ний в почках и мочевыводящих путях (мочекаменная болезнь, поликистоз почек, аномалия развития почек, стриктуры мочеточников и уретры). Осложненные ИМП возникают у беременных с обструктивными процессами в мочевых путях, с тяжелой экстрагенитальной патологией (сахарный диабет, почечная недостаточность)

Факторы риска.

Наличие ИМП в анамнезе до наступления беременности, являются ведущим фактором риска инфекции мочевыводящих путей при настоящей беременности. Среди остальных факторов отмечают низкий социально-экономический уровень жизни, беременность старшей возрастной группы, сексуально-активные пациентки, аномалии мочевыводящих путей. Отмечают ассоциации ИМП и бактериального вагиноза, неспецифического кольпита. Кроме факторов риска выделяют предрасполагающие факторы, связанные с физиологическими изменениями при беременности: релаксирующий эффект прогестерона на гладкую мускулатуру мочеточников и мочевого пузыря, дилятация верхних отделов мочевыводящих путей, снижение их перистальтики, сдавление беременной маткой мочевыводящих путей, увеличение почечного кровотока и клубочковой фильтрации, повышение емкости мочевого пузыря, изменение состава мочи. Физиологическая дилятация верхних отделов обусловлена как механическими, так и гормональными факторами. Необходимо подчеркнуть, что дилятация правого мочеточника выражена значительнее, чем левого. Это объясняется ротацией матки вправо и протек- тивной ролью заполненного толстого кишечника слева. Нарушенный пассаж мочи приводит к развитию бессимптомной бактериурии, цистита, пиелонефрита и других осложнений ИМП при беременности.

Бессимптомная бактериурия (ББ) -   это прежде всего микробиологический диагноз, без клинических проявлений. Частота у беременных варьирует от 2 до 13 %. Установлено, что развитие бессимптомной бактериурии значительно повышает риск восходящей инфекции мочевыводящих путей (острого пиелонефрита), и, как следствие, осложнений беременности: преждевременных родов, плацентарной недостаточно- сти, задержки роста плода (ЗРП), внутриутробного инфицирования плода, а также послеродовых осложнений (субинволюция матки, эндометрит).

 Клиническими исследованиями доказано, что при отсутствии адекватной терапии ББ у 30 % беременных развивается острый пиелонефрит. У беременных же с проведенной терапией ББ пиелонефрит развился только в 1,8 %. У  каждой  третьей  беременной с острым циститом в анамнезе была выявлена ББ. Поэтому бессимптомная бактериурия всегда является показанием к антибактериальному лечению с целью снижения возможных рисков для плода и матери. В Кохрейновских обзорах 2015 года (2000 беременных) показано, что антибактериальная терапия бессимптомной бактериурии снижает часто- ту персистирующей бактериурии, пиелонефрита, задержки роста плода, преждевременных родов.

 Этиология: основной возбудитель ББ – кишечная палочка (Escherichia coli, в 80% случаев), реже встречаются стафилококки, энтерококки.

Патогенез: персистированию бактерий способствует снижение местного иммунитета у беременной и свойства микроорганизма, обладающего набором факторов вирулентности. Важнейшим фактором виру- лентности уропатогенных штаммов E.coli и других микробов семейства Enterobacteriaceae следует считать их способность к адгезии к уротелию с помощью:

- ворсинок 1типа (pili)

- ворсинок (pap)

- S ворсинок (sfa)

-   афимбриального адгезина 1 (afa1)

-   антигенов полисахаридной кап- сулы микроба.

Диагностика

Бессимптомная бактериурия диагностируется при наличии одной и более бактерий в поле зрения в общем анализе мочи или анализе по Нечипоренко. Это соответствует 105 бактерий в 1 мл. Однако определяющим в диагностике бессимптомной бактериурии является бактериологическое исследование мочи с определением микробной колонизации. У большинства беременных бессимптомная бактериурия выяв- ляется в I триместре (14 неделя) при проведении скрининга на ББ, регламентированного Приказом № 572н «Об утверждении Порядка оказания медицинской  помощи по профилю «акушерство и гинекология».

Лечение бессимптомной бактериурии и других инфекционных заболеваний мочеполовой системы у беременных требует комплексного подхода и должно быть направлено на увеличение пассажа мочи, ликвидацию её застоя, интенсивное выведение микробов и их токсинов, санация мочевых путей. Его следует начинать с рекомендаций по соблюдению режима труда, отдыха, питьевого режима и гигиенических мероприятий.

 Немедикаментозное лечение:

•   Режим

Постельный режим рекомендуется при тяжелом течении заболевания, коленно – локтевое положение в течение 10-15 минут несколько раз в день (в целях улучшения уродинамики). Сон на здоровом боку.

•   Гигиенические мероприятия: Ношение белья из хлопка, свободная одежда. Необходимо регулярное опорожнение мочевого пузыря и кишечника.

•   Диета

Из рациона следует исключить блюда и напитки, раздражающие мочевыводящие пути (острые соусы, алкоголь, соленья, приправы, консервы, наваристые бульоны).

Рекомендуется преимущественно молочно – растительная диета, богатая витаминами. Достаточный питьевой режим (при отсутствии отеков и АГ). Показана низкоминерализованная вода, клюквенный морс.

Медикаментозное лечение:

Краеугольным камнем успешного лечения бессимптомной бактериурии и неосложненных инфекций мочевыводящих путей у беременных является адекватная антибиотикотерапия. Выбор антибиотика для лечения беременной женщины является очень важным. Например, при инфекциях мочевыводящих путей у амбулаторных больных в России рациональный выбор антибиотика имеет место только в 49,2% случаев. При этом наиболее частые ошибки –   назначение препаратов с неустановленной эффективностью, низкой микробиологической активностью и выбор во время беременности препаратов, небезопасных для плода.

Согласно Рекомендациям Европейской и Американской урологических ассоциаций 2015 г. для лечения неосложненных инфекций мочевых путей у беременных возможно применение следующих групп препаратов:

аминопенициллины – в том числе с клавулановой кислотой или сульбактамом, используются для эмпирической терапии.

-   цефалоспорины 2-3 поколения

-   применяются для перорального и парентерального лечения инфекций мочевыводящих путей.

- фосфомицина трометамол – назначают для лечения и поддерживающей терапии инфекции нижних мочевых путей (бессимптомной бактериурии и цистита), так как препарат создает максимальную концентрацию в моче, длительно сохраняющуюся после однократного приема.

Эффективность проведенного лечения оценивают по результатам бактериологического исследования по следующим критериям:

1.    Выздоровление - стерильные посевы мочи или наличие бактерий в концентрации менее 10 КОЕ/ мл.

2.    Персистенция инфекции - выявление того же возбудителя в моче в концентрации 10 КОЕ/ мл и более.

3.    Реинфекция - обнаружение в моче нового вида бактерий в концентрации 10 КОЕ/ мл и более во время любого посещения врача.

Нами изучена клиническая эффективность и безопасность применения препарата Овеа (фосфомицина тро- метамол) в терапии беременных с бессимптомной бактериурией.

Материалы и методы: под наблюдением находилось 28 беременных с впервые выявленной бессимптомной бактериурией в возрасте от 18 до 39 лет (средний возраст составил 27,5±1,7 лет), из них 17 первобеременных (60,7%), а 11 повторнобеременных (39,3%). Диагноз установлен при проведении скрининга на бессимптомную бактериурию на сроке 13-15 недель в женской консультации. Из исследования исключены пациентки с инфекцией мочевыводящих путей в анамнезе.

Всем пациенткам назначен препарат Овеа (фосфомицина трометамол) в дозе 3 г однократно. Согласно инструкции по применению гранулы растворяли в 1/2 стакана воды (50-75 мл), принимали 1 раз в сутки перед сном, предварительно опорожнив мочевой пузырь. Контроль лечения осуществлялся через 7 и 21 день (общий анализ мочи).

Результаты: лечение у всех 28 пациенток было эффективным, повторные контрольные анализы показали отсутствие бессимптомной бактериурии. Препарат Овеа переносился хорошо, его применение не сопровождалось побочными явлениями, что подтверждает высокую безопасность применения препарата. Только одна пациента отмечала возникновение дискомфорта в эпигастрии и диареи. Однако эти симптомы быстро исчезли без применения каких-либо дополнительных фармацевтических средств. Вывод: использование препарата Овеа (фосфомицина трометамол) для лечения бессимптомной бактериурии у беременных показало высокую эффективность терапии, безопасность и хорошую комплаентность.

 

 

 


СУБХАНКУЛОВА А.Ф.

ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, 420012, г.Казань, ул.Бутлерова 49

 

Опыт применения орнидазола в терапии рецидивирующего бактериального вагиноза

 

Контактное лицо:

А.Ф.Субханкулова

(кафедра акушерства и гинекологии им. В.С. Груздева Казанского ГМУ)

 

SUBKHANKULOVA A.F.

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Kazan Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 49 Butlerova St., Kazan, Russian Federation, 420012.


Experience with the use of ornidazole in the treatment of recurrent bacterial vaginosis


Вагинальный нормоценоз - это гармоничное состояние влагалищной экосистемы, формирующееся микрофлорой и вагинальным секретом, который включает секрет цервикальных и бартолиновых желез, а также лейкоциты, десквамированные клетки многослойного плоского эпителия слизистой оболочки влагалища и шейки матки. Физиологическое созревание клеток эпителия, их слущивание, обогащение гликогеном, а также обеспечение кислотности ва- гинального секрета - это эстрогенозависимые процессы, находящиеся под контролем гормонов яичников. Растворенные в этой среде микро- элементы и гликоген служат энергетическим субстратом для микроорганизмов, образуя вместе с продуктами их метаболизма слой гликокаликса, исполняющего роль буфера между микрофлорой и факторами агрессии внешней среды. Устойчивость микробиоценоза влагалища обеспечивается взаимодействием гормональной, нервной и иммунной систем. Нарушение функции одной из систем, как правило, приводит к дисбалансу всего комплекса, что проявляется изменением рН вагинального секрета и ростом условно-патогенных и патогенных микроорганизмов.

Критерии нормоценоза влагалища основываются на объеме выделений, их кислотности, количественном и качественном составе микрофлоры. Объем вагинальных выделений, не вызывающий дискомфорта у женщин, составляет 2-3 мл; рН вагинальной среды колеблется в пределах 3,8 - 4,5. Микроскопически на фоне отсутствия лейкоцитарной реакции  и преимущественного преобладания клеток поверхностных слоев многослойного плоского эпителия влага- лища среди микрофлоры доминируют лактобактерии.

Главным предназначением биоценоза женских половых органов является обеспечение колонизационной резистентности организма. Данный процесс достигается за счет продуцирования перекиси водорода, бактериоцитов, лизоцима, фагоцитарной и ферментативной активности.

Бактериальный вагиноз – это инфекционный невоспалительный синдром полимикробной этиологии, связанный с дисбиозом вагинальной микробиоты. Он характеризуется количественным или полным исчезновением лактобацилл, особенно перекисьпродуцирующих, и значительным увеличением облигатных или факультативных анаэробных условно-патогенных микроорганизмов. На современном этапе признается ведущая роль Gardnerella vaginalis и Atopobium vaginae в этиопатогенезе бактериального вагиноза.

БВ в настоящее время рассматривается как одна из причин инфекционно-воспалительных осложнений после гинекологических операций, абортов, родов, является причиной самопроизвольных выкидышей, преждевременных родов.

Факторами риска бактериального вагиноза являются: применение антибактериальных препаратов, преимущественно антибиотиков широкого спектра действия; гинекологические заболевания (воспалительные заболевания шейки матки, эндометриоз, синдром поликистозных яичников); эндокринологическая патология (са- харный диабет 1 и 2 типа и гипотиреоз).

В развитии бактериального вагиноза (БВ) иммунная система играет определяющую роль. Нейтрофилы, макрофаги, лимфоциты слизистой оболочки синтезируют цитокины, секреторные иммуноглобулины и другие биологически активные вещества. Для БВ характерно отсутствие признаков воспаления, в том числе лейкоцитарной реакции. Вытеснение лактобактерий при БВ способствует формированию среды с высокой вирулентностью, что может отрицатель- но сказываться на развитии беременности и течении родов. Сравнение эндоцервикального уровня провоспалительных цитокинов интерлейкина (ИЛ)-1, ИЛ-6, ИЛ-8 у беременных и небеременных пациенток с БВ и одинаковым соматическим статусом в обеих группах показало, что у беременных уровень цитокина был значительно выше, чем у небеременных. Дисбиотические изменения в микрофлоре влагалища и персистенция микроорганизмов в цервикальном канале приводят к достоверному превышению провоспалительных цитокинов - фактора некроза опухоли α (ФНО-α), интерферона-γ (ИФН-γ), ИЛ-6. Таким образом, бактериальный вагиноз может привести к раз-витию хориоамнионита, послеродового эндометрита, преждевременных родов, рождению детей с низкой массой тела, воспалительным процессам половых органов, гнойно-септическим осложнениям у матери и ребенка в послеродовом периоде. БВ у беременных женщин повышает риск преждевременных родов в 3-5 раз.

 Последние данные показали, что БВ связан с развитием сцепленной полимикробной биопленки, содержащей большое количество G. Vaginalis и меньшее число A.   vaginae. К особенностям такого БВ относят: затяжное течение процесса, склонность к хронизации, повышенную вероятность диссеминации возбудителя, неэффективность традиционной терапии. Характерной особенностью бактериального вагиноза является рецидивирующее течение. Причины рецидивов весьма разнообразны: неполная санация влагалища малоэффективными препаратами, низкая комплаентность, сохраняющийся или сформировавшийся на фоне терапии дисбиоз влагалища, проведение спринцеваний гигиеническими средствами с щелочным составом.

Диагностика БВ основана на оценке характера вагинальных выделений (сливкообразные, сметаноподобные, гомогенные), pH-метрии вагинального отделяемого (более 4,5), поло- жительном тесте на летучие амины (появление специфического запаха летучих аминов при взаимодействии вагинальных выделений с 10% раствором  KOH;  специфичность теста – 94%), выявление ключевых клеток при микроскопии (специфичность теста близка к 100%) – широко известные диагностические критерии Амселя. При наличии трех из четырех указанных критериев диагноз БВ следует считать подтвержденным. Мож- но использовать в работе критерии Ньюджента, а также подсчитывать процентное соотношение ключевых клеток в мазке, окрашенном по Граму. Терапия бактериального вагиноза ввиду частого рецидивирования патологического процесса и не всегда достаточно высокой эффективности ряда предложенных препаратов представляет определенные сложности. В настоящее время с целью лечения бактериального вагиноза предлагаются различные  препараты с антианаэробным действием, которые выпускаются в различных лекарственных формах и предназначены для локального или системного применения. Одним из таких препаратов, относящихся к группе 5-нитроимидазолов, является орнидазол (Тиберал). Препарат активен в отношении грамотрицательных и грамположительных анаэробных бактерий (G. Vaginalis, Atopobium vaginae), простейших (Tricbomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia intestinalis), и анаэробных кокков. Биодоступность орнидазола достигает 90%, что обеспечивает высокую его эффективность при пероральном приеме. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3 ч после приема препарата. После однократного приема длительно поддерживается терапевтическая концентрация в крови и тканях, что позволяет рекомендовать прием препарата всего 2 раза в сутки. Нами изучена клиническая эффективность и безопасность применения препарата Тиберал (орнидазол) в терапии рецидивирующего бактериального вагиноза с давностью заболевания от 2 до 7 лет. Обследовано 35 женщин в возрасте от 18 до 42 лет (средний возраст пациенток составил 27±1,1 лет) с характерными жалобами. Все пациентки ранее неоднократно получали терапию бактериального вагиноза другими препаратами нитроимидазоловой группы. Диагноз  бактериального  вагиноза подтвержден рН-метрией и микроскопией влагалищного отделяемого (с окраской по Граму), пробой с KOH. При микроскопии вагинального отделяемого выявлены «ключевые» клетки, количество лейкоцитов не превышало 10-15 в поле зрения, отмечали массивное общее количество микроорганизмов (> 103 микробных клеток в поле зрения), доминировали морфотипы облигатных анаэробов (бактероидов, мобилункуса, фузобактерий, лептотрихий) и гарднереллы. У всех пациенток аминотест был положительным, рН>5.

Пациенткам назначен препарат Тиберал (орнидазол) в дозе 500 мг 2 раза в день в течение 5 дней per os.

Контрольное исследование через 10 дней после окончания терапии показало нормализацию клинической картины у всех пациенток: исчез запах, обильные выделения из влагалища. При осмотре в зеркалах также исчезли гомогенные выделения на стенках влагалища, слизистая оболочка бледно-розовой окраски. Микробиологическое исследование: исчезли «ключевые» клетки, флора смешанная. Аминотест отрицательный и рН стал <4,5 у большинства пациенток – 31 (88%). Препарат Тиберал (орнидазол) переносился хорошо. Среди побочных реакций отмечены тошнота у 3 (8,5%), диспепсические расстройства у 2 (5,7%). Следует отметить, что побочные реакции име- ли слабую степень выраженности, самостоятельно проходили во время или после окончания терапии.

Вывод: препарат Тиберал, наряду с высокой эффективностью в лечении рецидивирующего бактериального вагиноза, обладает хорошей переносимостью и безопасностью. Пациентки особо отмечают удобство при- менение препарата, и, как следствие, высокую приверженность к лечению.



1.       Рахматуллина М.Р. Опыт применения 5-нитроимидазолов в терапии бактериального вагиноза. Российский вестник акушера-гинеколога. 2015-№6.- С. 92-97.

2.       Кубанова A.A., ред. Клинические рекомендации. Дерматовенерология 2010. 4-е изд. М.: ДЭКС-Пресс; 2010. 428с.

3.       3. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных с бактериальным вагинозом. Акушерство и гинекология 4.2016. с.45-48

4.       Карапетян Т.Э.. Ломова. Н.А. Диагностическая значимость маркеров воспаления в отделяемом цервикального канала у беременных с бактериальным вагинозом. Гинекология. Журнал для практикующих врачей. 1.2018.с.71-74

5.       Кисина В.И., ред. Протокол ведения больных. Инфекции, передаваемые половым путем. М.: Ньюдиамед; 2011: 397-423.

6.       Серов В.Н., Сухих Г.Т., ред. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. 4-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2014. 1024с.

7.       Хрянин А.А., Решетников О.В. Бактериальный вагиноз: новые перспективы в лечении. Клиническая дерматология и венерология. 2011; 9(2): 84-9.

8.       Gillet E., Meys J.F., Verstraelen H., Verhelst R., De Sutter P., Temmerman M., Vanden Broeck D. Association between bacterial vaginosis and cervical intraepithelial neoplasia: systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2012; 7(10): e45201.

 9.      Lamont R.F., Sobel J.D., Akins R.A., Hassan S.S., Chaiworapongsa T., Kusanovic J.P., Romero R. The vaginal microbiome: new information about genital tract flora using molecular based techniques. BJOG. 2011; 118(5): 533-49.

10.    Amsel R., Totten P.A., Spiegel C.A., Chen K.C., Eschenbach D., Holmes K.K. Nonspecific vaginitis. Diagnostic criteria and microbial and epidemiologic associations. Am. J. Med. 1983; 74: 14-22.

11.    Nugent R.P., Krohn M.A., Hillier S.L. Reliability of diagnosing bacterial vaginosis is improved by a standardized method of gram stain interpretation. J. Clin. Microbiol. 1991; 29(2): 297-301.

12.    Verstraelen H., Swidsinski A. The biofilm in bacterial vaginosis: implications for epidemiology, diagnosis and treatment. Curr. Opin. Infect. Dis. 2013; 26: 86-9.

13.    DiGiulio D.B., Callahan B.J., McMurdie P.J., Costello E.K., Lyell D.J., Robaczewska A. et al. Temporal and spatial variation of the human microbiota during pregnancy. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2015; 112(35): 11060-5. Available at: www.pnas.org/ cgi/doi/10.1073/ pnas.1502875112

14.    Фофанова И.Ю., Прилепская В.Н. Рациональные подходы к терапии бакте- риального вагиноза. Гинекология. 2013; 15(5): 28-31.

 15.    Межевитинова Е.А., Абакарова П.Р., Бровкина Т.В., Погосян Ш.М., Хлебкова Ю.С. Генитальные инфекции и локальные препараты комплексного дей- ствия (опыт применения). Гинекология. 2014; 16(5): 43-7.


УДК 616.2-071.2

ОРЛОВ Ю.В.

ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России, 420012, Приволжский федеральный округ, РТ, г. Казань, ул. Бутлерова, д.49

 

Возможности использования трансцервикальных двухбаллонных катетеров COOK Cervical Ripening Balloon или COOK Cervical Ripening Balloon with Stylet для индукции родовой деятельности и других акушерских манипуляций


Контактное лицо:

Ю.В.Орлов

к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии им. проф. В.С.Груздева ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России

 

Введение. Проблема рационального подхода в подготовке шейки матки является одной из наиболее актуальных в современном акушерстве, так как эффективность индукции родовой деятельности зависит напрямую от готовности организма женщины к родам.

Индукция родовой деятельности становится всё более распространенной процедурой, и более чем 22% (примерно одна из пяти) всех беременных женщин прошли через неё.1 Целью индукции родов является обеспечение влагалищного родоразрешения благодаря подготовке шейки матки и стимуляции сокращений матки до момента самопроизвольного начала родовой деятельности.

В современном акушерстве важное место отводится искусственно- му родовозбуждению. При беременности высокого риска акушеры вынуждены по определенным показаниям со стороны матери или плода возбуждать родовую деятельность, чаще всего досрочно, - это индуцированные роды.

Стремление вызвать роды в нужное время всегда присутствовало у акушеров. Как правило, это были вполне обоснованные намерения, связанные с профессиональным желанием завершить осложненную беременность и улучшить ее исход. В историческом прошлом самым популярным вмешательством была амниотомия (искусственное вскрытие плодного пузыря), производимая у беременной женщины еще до начала самопроизвольных схваток и последующее медикаментозное вызывание или усиление родовой деятельности. Вместе с тем, это до- статочно агрессивная тактика могла не увенчаться успехом, и беременность приходилось завершать опе- рацией кесарева сечения или же искусственно вызванные роды сопровождались различными осложнениями, приобретали затяжной характер, а плод испытывал колоссальные нагрузки. Понадобились годы, чтобы создать оптимальную технологию, которая получила название программированных родов, в основе которых лежит правильный, максимально физиологичный подход к индукции родовой деятельности (т.е. родовозбуждению). Главным постулатом, лежащим в основе данной тактики, является понимание роли исходного состояния шейки матки, выполняющей одну из ключевых задач в сохранении беременности и ее завершении через родовую деятельность.

Главной составляющей тактики, определяющей успех и максимальную безопасность индуцированных родов, является учет степени готовности родовых путей и особенно так называемая «зрелость» шейки матки. Чем более подготовлена шейка матки к родам, тем эффективнее будет проведена индукция родов. Своевременная и адекватная подготовка беременных к родам, достижение эффекта «зрелой» шейки матки позволяют рассчитывать на самостоятельное начало родовой деятельности и значительно снизить акушерский травматизм.

Следует отметить, что индукция родов не является безопасной процедурой и необходим учет ряда факторов, в числе которых учет показа- ний и противопоказаний, наличие необходимых медикаментозных средств, возможностей контроля за состояние плода и матери.

На современном этапе в акушерской практике определены показания к родовызыванию, к которым относят: перенашивание беременности или беременность, имеющая тенденцию к переношенности (с признаками переношенности и свыше 41 недели), изосенсибилизацию крови матери и плода, анэнцефалию и другие аномалии развития плода, несовместимые с жизнью, внутриутробную гибель плода. Даже страдания внутриутробного плода (значительная задержка внутриутробного развития плода, настораживающие данные о состоянии плода по КТГ) могут служить показаниями к индукции родовой деятельности. Частым показанием для родовозбуждения является также преждевременное излитие околоплодных вод (до начала родовой деятельности). Также к показаниям относят: осложненную беременность, требующую родоразрешения (преэклампсии); экстрагенитальные заболевания (заболевания почек, сахарный диабет, сердечно-сосудистые, тяжелые заболевания легких, гестационная или хроническая гипертензия), при которых пролонгирование беременности приведет к перинатальной и материнской заболеваемости и смертности; антифосфолипидный синдром; подозреваемый или установленный диагноз хорионамнионит.

 Нельзя забывать и о других показаниях к расширению цервикального канала: подготовке шейки матки к родам, к процедуре аборта и другим манипуляциям (установка внутриматочных средств контрацепции).

Противопоказаниями для индукции родов являются те же, что и для влагалищного родоразрешения. Примерами могут служить рубцовые деформации родовых путей, предлежание плаценты, поперечное положение плода и т.д.

Особое внимание уделяется условиям производства манипуляции, которые перед началом индукции должны быть четко определены и проанализированы. Определяют: показания и противопоказания; срок беременности; зрелость шейки матки (оценка по шкале Бишопа); размеры таза и размеры плода; предлежащую часть плода; целостность плодных обо- лочек (целые или вскрывшиеся); общее состояние внутриутробного плода; данные инструментальных методов исследования.

Кроме того, обязательным условием перед проведением подготовки шейки матки к родам и родовозбуждению является получение информированного согласия пациентки. Известно, что большинство женщин вступают в роды самостоятельно к 42 неделе. Но, с другой стороны, продолжение беременности более 41 недели, а тем более сверх 42 недель сочетается с увеличением частоты акушерских осложнений, а также повышением перинатальной смертности и частоты мертворождения. Своевременное родоразрешение женщин в сроке доношенной беременности (нормальная беременность протекает 38-42 недели) позволяет предупредить рождение переношенного ребенка и уменьшить риск перинатальных осложнений и отдаленных последствий.

Поэтому женщина должна принять взвешенное решение, что возможно лишь при грамотном и профессиональном информировании пациентки врачом, при котором должны быть доступно объяснены причины индукции родов и возможные осложнения проводимой процедуры.

В настоящее время существует целый спектр механических и медикаментозных методов подготовки шейки матки к родам и родовозбуждения. К первым относят: пальцевое отслоение плод- ных оболочек (MEMBRANE SWEEP), баллонные девайсы (двойной баллон, катетер Фоллея), ламинарии, гигроскопические дилататоры и амниотомию. Среди всех вышеперечисленных методов, учитывая доказательную базу на основании 18 современных систематических Кокрановских обзоров, Всемирная организация здравоохранения (2014) рекомендовала использование баллонного катетера для подготовки к родам. Амниотомия является традиционным методом индукции родов, однако, по данным базы Cochrane, современные статистически подтвержденные исследования эффективности этой манипуляции отсутствуют. Медикаментозные методы включают: применение аналогов простагландина E1 (мизопростол) (в РФ не лицензирован к применению для родовозбуждения), простагландина Е2 (динопростон), антигестаген (мифепристон) и окситоцин. Ряд специалистов считает, что рациональными методами подготовки шейки матки к проведению программированных родов являются таковые с применением антигестагенов (мифепристон) и простагландинов (динопростон), и с целью родовозбуждения – окситоцин.

Очевидно, что у всех представленных методов есть свои очевидные преимущества и ряд существенных недостатков, которые и определяют порой индивидуальный подбор соответствующей процедуры.

Так, например, использование расширителей Гегара, среди механических методов выделяется относительной простотой техники, возможностью постепенного расширения канала шейки матки, широкой доступностью метода. Но именно высокая вероятность послеманипуляционных осложнений (кровотечение, разрывы и перфорация шейки и тела матки), травмирование слизистой внутренних органов обуславливает частый отказ от выбора данного метода расширения цервикального канала.

Первичное использование метрейринтера предполагало, прежде всего, борьбу с акушерскими кровотечениями. Уже после метрейриз хорошо зарекомендовал себя при использовании в качестве способа расширения цервикального канала. К достоинствам метода относят его легкую выполнимость, бережное и "мягкое" расширение цервикального канала, отсутствие необходимости в наркозе, положительный прогноз для плода. А недостатками являются низкий уровень надежности; неэффективен у первородящих; зависимость от количества введенной жидкости (возможны разрывы прибора); сложность подбора баллона для эффективной остановки кровотечения (соответственно и расширения маточного зева); высокая вероятность инфицирования матери из-за длительного пребывания баллона в полости матки (8-10 часов).

Электрический вибродилататор начал использоваться в нашей стране для расширения цервикального канала и маточного зева путем вибрации в 1965 году. Были проведены ряд исследований его использования в акушерской практике под руководством директора МОНИИАГ, профессора, заслуженного врача РСФСР О.Д. Мацпановой. Были определены его сильные стороны. Это и расширение канала шейки матки в течение 5-20 секунд, незначительная болезненность или её отсутствие. Совсем незначительные реакции со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем. И отсутствие осложнений со стороны других органов и систем. Тем не менее данный метод не нашел ши- рокого распространения из-за проблем с материально-техническим обеспечением учреждений родовспоможения и гинекологических стационаров.

 Балонный двухходовой катетер Фолея применяется при следующих условиях и показаниях: отсутствие регулярной родовой деятельности; безводный промежуток не более 12 часов; незрелая или недостаточно зрелая шейка матки (менее 5 баллов по шкале Bishop), I-II степени чистоты влагалищного мазка. Катетер вводится через цервикальный канал вплоть до экстраамниотического пространства и после этого надувается, что способствует модификации состояния шейки матки и закреплению катетера на этой позиции.

К преимуществам метода относят: отсутствие риска разрыва матки; доступность метода, простая техника. Его применение позволяет снизить дозу и время введения раствора окситоцина, применяемого, при необходимости, для родовозбуждения. Основным недостатком является низкая надежность метода (у некоторых пациенток эффект кратковременный и недостаточный).

На данный момент на рынке представлены более совершенные баллонные системы - трансцервикальные двухбаллонные катетеры COOK Cervical Ripening Balloon или COOK Cervical Ripening Balloon with Stylet, которые, благодаря современным материалам, устранили многие известные недостатки и вывели возможности механического расширения цервикального канала на новый современный уровень.

Медикаментозные методы, несмотря на очевидные преимущества перед другими способами имеют большой перечень противопоказаний, ограничений и побочных эффектов. При их использовании присутствует дополнительная гормональная нагрузка на организм матери. Необходима специальная аппаратура для диагностики основных осложнений при их применении. И, что немаловажно, присутствует относительно высокая цена одной процедуры.

Последние клинические испытания, сравнивающие профили эффективности и безопасности двух- баллонного катетера с различными формами простагландина Е2 (преимущественно в виде вагинальных и интрацервикальных гелей, вагинальных таблеток и суппозиториев динопростона), показали, что применение двухбаллонного катетера было ассоциировано с меньшим числом эпизодов гиперстимуляции матки, без изменения частоты кесарева сечения или вагинальных родов в течение 24 часов.6-9 Учитывая частоту индуцирования родовой деятельности и растущий объем исследований относительно оптимального способа подготовки шей- ки матки к родам, данные даже о небольших различиях между методами индукции может оказаться полезным для клинической практики.

Цель работы: Проведение мета-анализа рандомизированных контролируемых испытаний для сравнения эффективности и профилей безопасности применения двухбаллонного катетера и локально используемых пре- паратов PGE2 для стимуляции «созревания» шейки матки и индукции родов.

Источники данных и стратегия поиска Мы проводили поиск по нескольким электронным ресурсам (с момента их создания до июня 2015): «MEDLINE», «Embase» и «Web of Science». Были использованы медицинские предметные рубрики и свободные словосочетания следующих элементов поиска (при помощи Булевой логики): индукция родов, "созревание" шейки матки, двухбаллонный катетер и простагландин Е2 (Приложение S1). Мы также вручную извлекли ссылки на все актуальные работы и обзорные статьи, чтобы найти дополнительные исследования. Для проведения дальнейшего сбора данных были приглашены эксперты. Кроме того, был проведен поиск по базе данных Кокрейновской библиотеки систематических обзоров и по веб- сайту "ClinicalTrials.gov" для выявления дополнительных текущих или уже завершенных испытаний.

Одобрения комиссии по биомедицинской этике не запрашивалось, так как это систематический обзор и мета-анализ, основанный на уже опубликованных исследованиях; набора новых участников не проводилось.

Отбор исследований и извлечение данных. В анализ были включены только рандомизированные контролируемые испытания, опубликованные на русском и английском языках, в которых сравнивалось применение местно используемых форм простагландина Е2 и трансцервикального двухбаллонного катетера, с (или без) внутривенным введением окситоцина, для подготовки шейки матки и индукции родовой деятельности у женщин с "незрелой" шей- кой в третьем триместре беременности.

Критериями включения в исследования были одноплодные беременности с живыми плодами в затылочном предлежании, с неповрежденными плодными обо- лочками и "незрелыми" шейками у беременных. Мы исключили исследования, в которых пациенты в группах сравнения дополнительно получали другие индукционные методы одновременно с применением трансцервикального двухбаллонного катетера или местных препаратов PGE2 - например, окситоцин или другие простагландины. Поскольку применение обоих агентов, PGE2 и двухбаллонного катетера, сопровождалось в процессе родов во многих учреждениях введением окситоцина в качестве обычной индукционной процедуры, мы не исключали те исследования, в которых окситоцин вводился после удаления двухбаллонного катетера или после последнего курса PGE2. Кроме того, для исследований с более чем двумя экспериментальными группами мы извлекли данные лишь для групп сравнения двухбаллонного катетера и препаратов PGE2. Исследования исключались, если они были представлены только в виде тезисов или если полные тексты не были получены после переписки с авторами.

Отбор результатов лечения. Данные по конечным исходам, включенные в наш метаанализ, представляли эффективность и профиль безопасности каждого вмешательства. В качестве основных исходов, которые были выбраны до получения нами отдельных исследований, были включены: частота вагинальных родоразрешений в течение 24 часов от инициации "созревания" шейки матки и доля пациенток, которым проведено кесарево сечение. Мы также обозначили вторичные исходы с точки зрения эффективности индукционных методов: интервал времени от начала "созревания" шейки до начала активных родов; доли естественных родов и родоразрешающих операций; доля пациенток, вступивших в период активных родов в процессе стимуляции "созревания" шейки матки; необходимость введения окситоцина; и показания к кесареву сечению. Кроме того, оценивались следующие вторичные результаты по безопасности: частота избыточной активности матки (включая гиперстимуляцию матки, тахисистолию, а также гипертонус), исходы у новорожденных (оценка по шкале Апгар на 5-й минуте менее 7, рH крови пупочной артерии менее 7.0, частота поступления в отделение интенсивной терапии новорожденных, масса тела при рождении). Также мы фиксировали число случаев с нежелательными явлениями со стороны матери и новорожденного: послеродовое кровотечение, от- слойка плаценты, амниотомия, регионарная анестезия, атония матки, макросомия и др.

 Поскольку некоторые из показателей клинического исхода не были описаны достаточно конкретно, или же были определены по-разному в различных работах, то мы опирались на термины, которые использовали авторы исследований. Не во всех исследованиях оценивали каждый из показателей исходов; поэтому мы включили в наш метаанализ исходы, специфичные для большого числа работ.

Результаты Характеристики исследований

Из 152 работ, девять статей были включены в систематический обзор и метаанализ.5-9,12-15 В этих испытаниях приняли участие в общей сложности 1866 человек, из них 887 пациенток применяли препараты PGE2 местного использования, а 846 - механические методы. Число женщин, набранных в первую группу, варьировало от 26 до 413, при- чем группы сравнения, как правило, имели аналогичное число.

Критерии включения были различны, некоторые исследования включали только первородящих,8,13 в то время как другие набирали и перво- и повторнородящих женщин. Некоторые исследования исключали женщин с двуплодной беременностью, преэклампсией, маловодием, или случаем кесарева сечения в анамнезе;5,7-9,12-14 другие их не исключали.6 Кроме того, были различия между исследованиями в отношении минимального гестационного срока и максимальных оценок по шкале Бишопа, используемых для критериев включения. Значения гестационного срока и баллов по шкале Бишопа составили >34, >36 или >37 недель и <4 или <6, соответственно. Несмотря на различия в критериях включения и исключения, большинство исследований набирали пациенток с одноплодной беременностью, затылочным предлежанием, неповрежденными плодными оболочками и хорошо отслеживаемым сердечным ритмом плода.

Мы наблюдали значительную неоднородность касательно различных форм применения PGE2 (вагинальные пессарии, вагинальные таблетки, интрацервикальные или интравагинальные гели), режимов их дозирования (0.512 мг), и объемов двухбаллонного катетера (50/50 мл, 80/80 мл и 100/100 мл). В нескольких работах препараты PGE2 давались повторно до тех пор, пока не происходило: наступление родов, изменение частоты сердечных сокращений плода, вплоть до 12-24 ч, достижение благоприятных баллов по шкале Апгар или избыточные сокращения матки. Удаление интравагинального пессария, содержащего PGE2, происходило после разрыва околоплодных оболочек, начала родов или при проблемах с отслеживанием сердечного ритма плода (СРП). Мы нашли одинаковые точки в дизайне исследований в сроках прекращения работы двухбаллонного катетера: после его самопроизвольного удаления или при его 12-часовом размещении.

Также были отличия в отношении порядка назначения окситоцина для индукции и стимуляции родов уже после достижения "зрелости" шейки матки. Выбор первичных исходов существенно отличался в раз- ных исследованиях, и в трех из них не были указаны основные конечные точки. Определения избыточной активности матки (гиперстимуляция, тахисистолия и гипертонус) были сопоставимы для большинства исследований. Однако в некоторых испытаниях одни и те же исходы лечения имели различные описания, отчасти из-за отсутствия стандартной терминологии. Так, например, индукция родов определялась как "неудачная", если женщина не вступала в активную фазу родов после 12 часов непрерывной инфузии окситоцина, второй балл по шкале Апгар был менее 4, амниотомия не могла быть проведена через 4 часа после удаления двухбаллонного катетера, или когда на- чало родовой деятельности не было достигнуто в течение 48 часов после первого введения простагландина Е2; поэтому, как и следовало ожидать, в дизайне и протоколах исследований была существенная неоднородность.

Результаты сравнения

Для исхода первичной эффективности, наш метаанализ дал несущественно уменьшенную про- порцию женщин, которые достигли влагалищного родоразрешения в течение 24 часов в случае локально приложенного простагландина Е2 по сравнению с группой, где применялся двухбаллонный катетер. Применение местных препаратов простагландина E2 привело к увеличению доли женщин, которые перешли в активную фазу родов в процессе созревания шейки матки и не привело к значительному сокращению промежутка времени между началом созревания шейки матки и активной фазой родов, снизило вероятность неудачного созревания или улучшило значения показателей шкалы Бишопа. По сравнению с двухбаллонными катетерами, агенты простагландина Е2 были ассоциированы с уменьшением введения окситоцина в про- цессе индукции родов. Статистических различий между этими двумя группами отмечено не было в отношении доли женщин, достигнувших влагалищного родоразрешения, необходимости во влагалищной родоразрешающей операции или интервала времени между началом индукции и родами.

В восьми из девяти исследований изучался первичный результат безопасности при кесаревом сечении, и объединенные данные не показали разницы между агентами простагландина E2 и группами двухбаллонных катетеров. Мы не нашли никаких статистических различий между двумя группами с точки зрения показаний к кесареву сечению, включая неудачную индукцию родов и необнадеживающую ЧСС плода, но мы обнаружили, что агенты простагландина Е2 снижают частоту неудачи в процессе, что приводило к применению кесарева сечения.

 По сравнению с механическими методами, агенты простагландина E2 приводили к более высокому риску чрезмерной маточной активности (гиперстимуляция матки, тахисистолии и гипертонусу) с или без сопутствующей необнадеживающей ЧСС.

Что касается неблагоприятных воздействий на материнский организм, то мы не зафиксировали существенных различий в отношении отслойки плаценты, вагинальных кровотечений в процессе созревания, материнской лихорадки, потребности в антибиотиках, атонии матки, преждевременных родов, повреждения родовых путей или повторной госпитализации.

Кроме того, в исследованиях, исследующих объединенные неонатальные исходы, мы обнаружили, что созревание шейки матки и индукция родов агентами простагландина E2 увеличили риск необходимости госпитализации в отделение интенсивной терапии новорожденных. Газы пуповинной крови были хуже в группе, где применялись агенты простагландина E2, чем в группе сравнения с более низким pH пуповинной крови. Мы также зафиксировали, что частота встречаемости пуповинной крови новорожденного с pH<7,0 была выше в группе, где применялись агенты простагландина E2. Частота 5-минутной оценки Апгар <7, часто- та макросомии, асфиксии новорожденных и разница в весе при рож- дении были одинаковыми в группах сравнения.

Гетерогенность. Не было отмечено значительной неоднородности в отношении времени индукция-роды, частоты активных родов в период созревания, частоты вагинальных родов, влагалищных родоразрешающих опера- ций, кесарева сечения и неудачной индукции, показаний к кесареву сечению, гиперстимуляции матки, исходов новорожденных и необходимости местной анестезии.

Среди исследований отмечалась значительная гетерогенность в отношении частоты влагалищных родов в течение 24 часов, времени активных родов, потребности в инфузии окситоцина, скорости любых послеродовых кровотечений и частоты амниотомии. Анализ подгрупп по характеристикам пациентов не привел к значительному улучшению гетерогенности.

Анализ чувствительности проводился путем последовательного опускания каждого исследования  и анализа общего воздействия на объединенные результаты. Отсутствие какого-либо отдельного ис- следования не изменило результатов для важных значений, которые были проанализированы в этом метаанализе, за исключением объединенного результата коэффициента поступления в ОРИТ (отделе- ние реанимации и интенсивной терапиии).

Обсуждение. Основные находки.

Мы провели всесторонний мета- анализ, где сравнили клиническую эффективность и профиль безопасности трансцервикальных двухбаллонных катетеров (COOK Cervical Ripening Balloon или COOK Cervical Ripening Balloon with Stylet) с местным применением препаратов простагландина Е2 (гели, таблетки и пессарии) для созревания шейки матки и индукции родов у женщин с несостоятельной шейкой матки в тре- тьем триместре беременности. Наш анализ показал, что применение двухбаллонного катетера и агентов простагландина Е2 были сопоставимы в отношении частоты кесарева сечения, родов через естественные родовые пути в течение 24 часов и неблагоприятных событий для матери, но риск чрезмерной маточной активности и потребности в госпитализации в отделение интенсивной терапии был значительно выше у женщин, получивших простагландин Е2 по сравнению с двухбаллонным катетером.

Были приложены значительные усилия, чтобы включить все соответствующие рандомизированные контролируемые исследования, и достоверность этого метаанализа подтверждается использованием комплексного поиска литературы, независимого процесса включения и из- влечения данных, а также строгой методологической оценки качества.

Сильные стороны и ограничения.

Следует признать некоторые ограничения этого метаанализа. Во-первых, не было возможности скрыть от участников или исследователей тип процедур в этих ис- пытаниях, так как использование транскервикальных двухбаллонных катетеров и подготовка применяемых местно агентов простагландина Е2 требовало различных дей- ствий обслуживающими лицами или врачами-клиницистами. Поэтому существует потенциальная пред- взятость, которую может привнести осведомленность о методах созревания шейки матки. Кроме того, мы обнаружили различия между исследованиями в критериях включения/исключения участников (возраст матери, гестационный возраст, индекс массы тела, беременность, паритет, показания шкалы Бишопа, показания к индукции родов, история кесарева сечения и существующие осложнения беременности), подготовка простагландина Е2 и его дозировка, объем двухбаллонного катетера, протокол и дизайн исследования (показания для прекращения использования катетера и фармакологического средства, разрешенное время для вмешательства, режим простагландина Е2, протокол использования окситоцина), определение измерений и исходов (неудачное созревание, неудачная индукция родовой деятельности, активные роды, гиперстимуляция, тахисистолия и т. д.) и методологического качества исследований. Мы обнаружили значительную гетерогенность в исходе первичной эффективности влагалищных родов в течение 24 часов и во вторичных исходах эффективности в потребности в увеличении введения окситоцина, что показало, что исследования, включенные в рассмотрение, не были достаточно однородными, чтобы обеспечить точные объединенные оценки. Несмотря на неоднородность, была использована модель случайных эффектов (в которой каждое исследование рассматривается как оценка различного эффекта), которая не обнаружила различий в объединенных оценочных результатах с последовательным удалением какого - либо конкретного исследования. Кроме того, мы не проводили анализ намерений к лечению, поскольку отсутствовали данные об исходе для пациентов, которые были исключены после рандомизации до начала лечения, и для участников, которые не получали предвиденное вмешательство в большом количестве исследований. Другие ограничения заключались в том, что мы ограничивали наши источники поиска изучением английского языка и исключали результаты, которые появлялись на других языках или только в рефератах.

 Интерпретация

Проведенный в 2012 г. Кокрейновский обзор, в котором сравнивались все формы простагландинов с различной степенью механической дилатации (включая катетеры Atad и Foley), показал, что механические методы приводили к сходным показателям кесарева сечения и более низкому риску гиперстимуляции и не увеличивали общее число женщин, не родивших в течение 24 часов.16 В этом метаанализе мы включили и данные из четырех исследований 5,8,9,15, которые были процитированы в Кокрановском обзоре и сведения из пяти дополнительных исследований 6,7,12-14 по сравнению двухбаллонной катетеризации с агентами простагландина Е2; все пять исследований были опубликованы после Кокрейновского обзора. Кокрейновский метаанализ проводил сравнения катетеров Atad и Foley с различными простагландинами (внутрицервикальными или интравагинальными простагландинами E2 и пероральным или вагинальным мизопростолом), поскольку катетер Foley и двухбаллонный катетер были относительно схожими вмешательствами для созревания шейки матки и индукции родов. Salim et al., которые сравнили двухбаллонный катетер  с катетером Foley, сообщили, что оба катетера одинаково эффективны для индукции родов.17 Однако они также обнаружили увеличение числа нежелательных явлений и большее количество оперативных родоразрешений были вызваны применением двухбаллонного катетера. Напротив, выводы из Hoppe et al.18 предположили, что двухбаллонный катетер был более эффективным, чем однобаллонный кате- тер для предварительной индукции созревания шейки матки и достижения влагалищных родов. Поэтому сравнение эффективности и безопасности двух типов катетеров все еще нуждается в подтверждении в более рандомизированных испытаниях, и мы не можем просто рассматривать два механических метода как аналогичные вмешательства, и объединенные данные о результатах о них следует интерпретировать осторожно. В этом метаанализе, мы сфокусировались на сравнении между двухбаллонным катетером и местно применяемыми агентами простагландина E2 для того, чтобы направлять клинические рекомендации и учрежденческий протокол индукции.

Все простагландины, в том числе агенты простагландина Е2, даже в малых дозах, как известно, могут привести к разрыву матки с возможным катастрофическим по- следствиям в связи с их высоким риском развития гиперстимуляции матки, особенно у женщин с анамнезом кесарева сечения или предыдущими операциями на матке.19 В этом метаанализе мы отмечаем, что двухбаллонный катетер связан со значительно сниженным риском развития чрезмерной активности матки, и этот механический метод особенно выгоден для пациенток, у которых следует избегать гиперстимуляции матки, например, с за- держкой внутриутробного развития, преэклампсией, маловодием, переношенной беременностью и хроническими заболеваниями. У этих женщин с различной степенью плацентарной недостаточности снижение риска гиперстимуляции может привести к снижению частоты кесарева сечения для необнадеживающей ЧСС плода, снижению частоты ацидемии плода и снижению риска поступления в ОРИТ. Исследования, использованные в этом метаанализе, включали женщин с историей кесарева сечения или без нее или предыдущей операции на матке, и мы не обнаружили никаких уточняющих данных для подгруппы женщин с историей кесарева сечения. Механические методы теоретически могут иметь потенциал для снижения риска разрыва матки из-за более низко- го риска гиперстимуляции по сравнению с агентами простагландина E2. Необходимы дополнительные исследования для оценки потенциальных преимуществ этого метода индукции у женщин с кесаревым сечением в анамнезе.

 Сведения об общей удовлетворенности пациенток, связанных использованием двухбаллонной кате- теризации и применением агентов простагландина Е2 скудны. Только в двух исследованиях сообщалось об удовлетворенности и дискомфорте пациенток, связанных с введением устройств созревания шейки матки и процессом индукции родов, которые последовательно демонстрировали, что женщины в группе двухбаллонных катетеров испытывали больше дискомфорта при введении, но меньше боли во время всей фазы созревания по сравнению с теми, кто получал агенты простагландина E2.8,12 Эти различия не привели к существенным изменениям. Suffecool et al.8 и Pennell et al.13 проведели сравнение экономической эффективности механического метода двухбаллонного катетера с эффективностью препаратов простагландина E2 и установили, что стоимость двухбаллонных катетеров значительно ниже, чем у фармацевтических препаратов. Это, учитывая факт снижения перевода в ОРИТ, делает двухбаллонную катетеризацию более рентабельным и более желательным методом для «созревания» шейки матки и индукции родов.

Выводы

Этот метаанализ подтверждает, что двухбаллонная катетеризация так же эффективна, как и местно применяемые препараты простагландина E2 для созревания шейки матки и индукции родов. Применение двухбаллонного катетера ассоциировано со снижением риска возникновения чрезмерной активности матки и госпитализации в ОРИТ, и его следует рассматривать как хорошую альтернативу традиционным фармакологическим препаратам, используемых для созревания шейки матки и индукции родов. Следует отметить, что полученные данные весьма актуальны для современной клинической практики, так как аналоги простагландина Е, кроме механических методов, являются основными методами для подготовки шейки матки к родам, рекомендованными национальными и международными руководствами по индукции родов.1,20 Для улучшения качества медицинской помощи беременным женщинам с неблагоприятными заболеваниями, которым необходима стимуляция созревания шейки матки и индукции родов, дальнейшие исследования должны охватывать больший размер выборки и должны быть сосредоточены на оценке вопросов безопасности двухбаллонного катетера у женщин с историей кесарева сечения или операции на матке. Кроме того, следует тщательно оценивать удовлетворенность пациентки различными методами, используемыми для созревания шейки матки и процесса индукции родов.


ЛИТЕРАТУРА:

1.       Асанова В.И. Индукция родов. [электронный ресурс]. К., 2004-2018 – URL: http://www.svsmedical.kz (дата обращения 24.05.2018).

2.       Баев О.Р., Румянцев В.П., Кан Н.Е., Тетрауашвили Н.К., Тютюник В.А. и др. Подготовка шейки матки к родам и родовозбуждение. Клинический протокол.- Акушерство и гинекология 4/2, 2012.

3.       Баклейчева M.O., Беспалова О.Н., Романова М.Л. Катетер Фолея как метод выбора при подготовке шейки матки к родам в сравнении с ламинариями: «Журнал акушерства и женских болезней», 2007.

4.       Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. – 4-е изд. /под ред. В.Н.Серова, Г.Т.Сухих. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. – 1024 с.

5.       Краснопольский В.И., Радзинский В.Е., Логутова Л.С. и др. Программи- рованные роды у женщин с высоким перинатальным риском. Информа- ционное письмо. – М.: Медиабюро Status Praesens, 2009. – 32 с.

6.       Подготовка шейки матки к программированным родам. Медицинская технология. / Московский областной научноисследовательский инсти- тут акушерства и гинекологии. – Москва, 2010, 20 с.

7.       С.Н. Занько, В.А. Лискович, Е.В. Журавлева. Модифицированный способ применения палочек ламинарий для подготовки шейки матки к индукции родов. - УО «Витебский государственный медицинский уни- верситет»: «Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина», 2009.

8.       Фаткуллин И.Ф., Мунавирова А.А. Индукция родов. Переношенная беременность. – Казань: «Медицинский советник», 2014.

9.       Фаткуллин И.Ф., Гафиатуллина Ф.И., Хайруллина Г.Р., Егорова Т.Г. Подготовка шейки матки к родам у женщин с переношенной беременностью. – Казань: «Казанский медицинский журнал», 2009.

10.     American College of Obstetricians and Gynecologists. Induction of labor: ACOG Practice Bulletin No. 107. Obstet Gynecol 2009;114:386-97.

11.     Xenakis EM, Piper JM, Conway DL, Langer O. Induction of labor in the nineties: conquering the unfavorable cervix. Obstet Gynecol 1997;90:235-9.

12.     Vahratian A, Zhang J, Troendle JF, Sciscione AC, Hoffman MK. Labor progression and risk of cesarean delivery in electively induced nulliparas. Obstet Gynecol 2005;105:698-704.

13.     Embrey MP, Mollison BG. The unfavourable cervix and induction of labour using a cervical balloon. J Obstet Gynaecol Br Commonwealth 1967;74:44-8.

14.     Atad J, Hallak M, Auslender R, Porat-Packer T, Zarfati D, Abramovici H. A randomized comparison of prostaglandin E2, oxytocin, and the double- balloon device in inducing labor. Obstet Gynecol 1996;87:223-7.

15.     Lokkegaard E, Lundstrom M, Kjaer MM, Christensen IJ, Pedersen HB, Nyholm

H. Prospective multi-centre randomised trial comparing induction of labour with a double-balloon catheter versus dinoprostone. J Obstet Gynaecol 2015;35:797-802.

16.     Wang W, Zheng J, Fu J, Zhang X, Ma Q, Yu S, et al. Which is the safer method of labor induction for oligohydramnios women? Transcervical double balloon catheter or dinoprostone vaginal insert. J Matern Fetal Neonatal Med 2014;27:1805-8.

 17.    Pennell CE, Henderson JJ, O'Neill MJ, McChlery S, Doherty DA, Dickinson JE. Induction of labour in nulliparous women with an unfavourable cervix: a randomised controlled trial comparing double and single balloon catheters and PGE2 gel. BJOG 2009;116:1443-52.

18.    Yuen PM, Pang HY, Chung T, Chang A. Cervical ripening before induction of labour in patients with an unfavourable cervix: a comparative randomized study of the Atad Ripener Device, prostaglandin E2 vaginal pessary, and prostaglandin E2 intracervical gel. AustNZJ Obstet Gynaecol 1996;36:291-5.

19.    Liberati A, Altman DG, Tetzlaff J, Mulrow C, Gotzsche PC, loannidis JP, et al. The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta- analyses of studies that evaluate health care interventions: explanation and elaboration. J Clin Epidemiol 2009;62:e1-34.

20.    Higgins JPT, Green S (eds). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 (updated March 2011). The Cochrane Collaboration, 2011 [www.cochrane-handbook.org]. Accessed 10 June 2015.

21.    Shechter-Maor G, Haran G, Sadeh-Mestechkin D, Ganor-Paz Y, Fejgin MD, Biron-Shental T. Intra-vaginal prostaglandin E2 versus double-balloon catheter for labor induction in term oligohydramnios. J Perinatol 2015;35:95- 8.

22.    Suffecool K, Rosenn BM, Kam S, Mushi J, Foroutan J, Herrera K. Labor induction in nulliparous women with an unfavourable cervix: double balloon catheter versus dinoprostone. J Perinat Med 2014;42:213-18.

23.    Cromi A, Ghezzi F, Uccella S, Agosti M, Serati M, Marchitelli G, et al. A randomized trial of preinduction cervical ripening: dinoprostone vaginal insert versus double-balloon catheter. Am J Obstet Gynecol 2012;207:125. e1 -7.

24.    Biron-Shental T, Fishman A, Fejgin MD. Medical and mechanical methods for cervical ripening. Int J Gynaecol Obstet 2004;85:159-60.

25.    Jozwiak M, Bloemenkamp KW, Kelly AJ, Mol BW, Irion O, Boulvain M. Mechanical methods for induction of labour. Cochrane Database SystRev 2012;3:CD001233.

26.    Salim R, Zafran N, Nachum Z, Garmi G, Kraiem N, Shalev E. Single- balloon compared with double-balloon catheters for induction of labor: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2011;118:79-86.

27.    Hoppe KK, Schiff MA, Peterson SE, Gravett MG. 30 mL Single- versus 80 mL double-balloon catheter for pre-induction cervical ripening: a randomized controlled trial. J Matern Fetal Neonatal Med 2016;29:1919-25.

28.    Wing DA, Lovett K, Paul RH. Disruption of prior uterine incision following misoprostol for labor induction in women with previous cesarean delivery. Obstet Gynecol 1998;91(5 Pt 2):828-30.

29.    World Health Organization. WHO Recommendations for Induction of Labour. Geneva: World Health Organization, 2011.

 30.    Du YM, Zhu LY, Cui LN, Jin BH, Ou JL Double-balloon catheter versus prostaglandin E2 for cervical ripening and labour induction: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials An international journal of Obstetrics and ginaecology 2016.

 

УДК 615. 384:616. 136. 7

ГРИШИНА Г.В., АЛЕКСЕЕВА Н.Н., ГЕРБУТ К.А., ИВАНОВ А.Ю.

ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России», г. Санкт-Петербург

 

 

Влияние растворов гидроксиэтилкрахмала на функциональное состояние почек при острой почечной недостаточности в эксперименте

 

 

Резюме Показано, что введение гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) крысам с острой почечной недостаточностью оказывает такое же действие на почки, как и инфузии гелофузина и изотонического раствора натрия хлорида. В ответ на введение ГЭК углубления нарушений ренальной функции не выявлено. Установлено, что включение фумарата натрия в состав инфузионного раствора, созданного на основе 6% гидроксиэтилкрахмала, повышает его лечебную эффективность. Получены данные о более выраженном влиянии фумаратсодержащего раствора (Фумагэк-130®) на восстановление показателей гемодинамики при лечении геморрагического шока, отягощенного острой почечной недостаточностью.

Ключевые слова: острая почечная недостаточность, геморрагический шок, инфузионная терапия, гелофузин, фумагэк, гидроксиэтилкрахмал, антигипоксант.

Контактное лицо:

Гришина Галина Викторовна

к.б.н., ст.н.с., группы экспериментальной трансфузиологии отдела кровезаменителей и компонентов крови Российского НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России. 191024, г.Санкт-Петербург, 2-я Советская ул., д.16, Тел.: 7(812)717-74-73, å-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

 

Актуальность

Плазмозамещающие растворы 6% гидроксиэтилированного крахмала (ГЭК) применяют как средства инфузионной терапии более 20 лет. Cо времени создания первых образцов кровезаменителей на основе ГЭК (1970 г.) было разработано и внедрено в клиническую практику несколько генераций препарата. Их успешно использовали для лечения гиповолемии у взрослых и детей в хирургии, травматологии, комбустиологии и интенсив- ной терапии [2, 8, 10]. Основным профилактическим и лечебным эффектом инфузий растворов ГЭК является быстрое и стойкое восстановление объема циркулирующей крови и нормализация гемодинамики [1, 3, 22].

Коллоидный кровезаменитель ГЭК 130/0,4 является инфузионным раствором последнего поколения, и из всех препаратов этого класса он оказывает наилучшее влияние на гемодинамику, реологию крови и оксигенацию тканей [4, 6, 21]. По данным клиницистов, растворы ГЭК с более низкой молярной массой (130/0,4) являются наиболее безопасными в сравнении с ГЭК пре- дыдущих поколений, и в отличие от них не вызывают каких-либо побочных эффектов в отношении функции почек [21,22]. Однако в последние годы появились сведения зарубежных авторов о том, что инфузии растворов гидроксиэтилированных крахмалов пациентам с тяжелым сепсисом сопряжено с более высоким риском развития острой по- чечной недостаточности (ОПН) по сравнению с применением солевых растворов [14, 19,20]. С учетом этих данных Европейский Фармаконадзорный комитет (HRAC) рекомендовал отказаться от использования препаратов ГЭК (независимо от концентрации, молекулярной массы и степени замещения) у хирургических больных высокого риска (шок, ожоги и сепсис) [7]. В связи с запретом на применение растворов ГЭК клиницисты вместо гидроксиэтилированных крахмалов стали более широко использовать коллоидные кровезаменители на основе желатина, в частности гелофузин.

В настоящем исследовании проведено сравнительное изучение влияния инфузионного раствора 6% ГЭК 130/0,4 на функциональное состояние почек. Предпринята попытка улучшить лечебные свойства ГЭК 130/0,4 путем включения в его состав антигипоксанта фумарата натрия (Фумагэк-130®), способного поддерживать энергетический потенциал клеток в условиях гипоксии. Состав инфузионного раствора Фумагэк-130® запатентован [9]. Работа по созданию раствора Фумагэк-130® проводилась сотрудниками ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России совместно со специалистами ОАО «Фирма Медполимер», на производственной базе которого были наработаны опытные серии испытуемых препаратов ГЭК.

Цель исследования – оценить влияние 6% ГЭК 130/0,4 на функциональное состояние почек в сравнении с действием гелофузина и 0,9% раствора хлорида натрия на модели ОПН у крыс и изучить возможность повышения лечебной эффективности раствора ГЭК путем включения в его состав антигипоксанта – фумарата натрия (Фумагэк-130®).

Материалы и методы. Исследования проводили на беспородных крысах – самках весом 263 ± 8,7 г, опыты согласованы с этическим комитетом ФГБУ РосНИ- ИГТ ФМБА России. Модель ОПН у животных воспроизводили путем внутримышечного введения 50% раствора глицерола в дозе 10 мл на кг массы по методу G. Greven (1 серия). Через 5 суток крысам, наркотизированным тиопенталом натрия (0,5% внутрибрюшинно, 0,1 мл на 100 г массы) проводилась лапаротомия и из нижней полой вены на уровне впадения почечных вен тонкой иглой брали кровь. С помощью автоматического анализатора SappHire - 400 (Япония) в сыворотке крови определяли содержание конечных продуктов азотистого обмена: мочевая кислота, мочевина, креатинин.

Функцию почек у животных с развившейся ОПН исследовали при инфузии 6% ГЭК 130/0,4 (2 серия), гелофузина (3 серия) и 0,9% раствор натрия хлорида (4 серия). В этих сериях опытов у животных, наркотизированных тиопенталом натрия в дозе 35 мг/кг, под местной анестезией (1% раствором новокаина) производили кожные разрезы в области шеи и катетеризировали сонную артерию и яремную вену для взятия проб крови. Исследуемые растворы вводили внутривенно плеторически в объеме 5 мл (~ 30% ОЦК). Пробы крови брали на 5 сутки после введения глицерина до начала введения исследуемых растворов и через 60 мин после завершения инфузии.

В сыворотке крови определяли содержание конечных продуктов азотистого обмена, а также кислотно-основное состояние (КОС) и электролиты. Исследование выполняли на газоанализаторе ABL-800 (Radiometer, Дания).

Поставлены еще 2 серии опытов, в которых животных с развившейся ОПН подвергали дробной кровопотере со снижением АД до 50-60 мм рт.ст. Через 20 минут гипотензии начинали инфузию кровезаменителей: 6% раствора ГЭК (5 серия) или Фумагэк–130® (6 серия). Кровезаменители вводили в объеме, равном объему кровопотери, составляющей 2,17 ±0,05 на 100 г массы жи- вотного, со скоростью 0,5 - 0,7 мл в минуту в течение 20 минут.

Тяжесть геморрагического шока и эффективность его лечения оценивали по параметрам системной гемодинамики. Измеряли АД, минутный объем кровообращения (МОК, методом термодилюции [5]), частоту сердечных сокращений (ЧСС, по электрокардиограмме). Рассчитывали ударный объем сердца (УО), рабочий индекс левого желудочка (РИЛЖ), общее периферическое сопротивление кровотоку (ОПС). Изучали кислотно-основное состояние крови (на газоанализаторе ABL-800 “Radiometer”, Дания). В сыворотке крови определяли со- держание конечных продуктов азотистого обмена.

Показатели регистрировали до кровопотери, перед инфузией, сразу и через 60 мин по окончанию лечения.

Различия между сравниваемыми параметрами считали статистически значимыми при р≤0,05. Полученные результаты обработаны методом вариационной статистики в программе Statistica 7.0

Результаты и обсуждение. Как показали исследования, на 5 сутки после введения глицерола в сыворотке крови определялась выраженная азотемия, концентрация мочевины у животных опытной серии возрастала почти в 3 раза, что свидетельствовало о развитии уре- мической интоксикации (табл. №1). О степени ренальной дисфункции позволяла судить гиперкреатинемия (концентрация креатина в крови более чем в 5 раз превышала уровень нормы). Таким образом, введение глицерола вызывало выраженные нарушения функционального состояния почек с развитием у животных ОПН.

Плеторическое внутривенное введение раствора 6% ГЭК, как и инфузии препаратов сравнения (0,9% раствор натрия хлорида и гелофузин) животным с развившей- ся ОПН, не оказывали значимого влияния на азотовыделительную функцию почек (табл. №2). Величины исследуемых показателей через 60 мин после окончания инфузии сохраняли значения, зарегистрированные до введения растворов. Важно отметить, что раствор 6% ГЭК получали животные, у которых в ответ на введение глицерина отклонение показателей от уровня нор- мы оказалось несколько большим. Значение креатинина у них составляло 0,49 ± 0,18 ммоль/л против 0,35 ± 0,12 и 0,40 ± 0,11 ммоль/л у животных сравниваемых серий. Наибольшей была и степень ацидемии – рН 7,20 ± 0,07 при 7,32 ± 0,04 и 7,30 ± 0,03 у животных, получавших гелофузин и солевой раствор, соответственно. Как следствие неполно- ценности функционирования почек следует рассматривать некоторое нарастание содержания ионов калия в плазме крови после инфузий растворов. Увеличение концентрации калия наблюдалось во всех се- риях опытов, однако наибольшее возрастание было зарегистрировано у животных, получавших 0,9% раствор натрия хлорида.

Судя по результатам исследования, введение ГЭК при ОПН оказывает такое же действие на почки, как и препараты сравнения. Важно отметить, что в ответ на введение ГЭК углубления нарушений ренальной функции не выявлено.

Полученные результаты согласуются с данными литературы об использовании ГЭК 130/0,4 в клинической практике. Отмечено что, исследования препаратов ГЭК 130/0,4 не выявили каких-либо побочных эффектов в отношении функции почек, даже когда раствор ГЭК применялся у пациентов с исходно сниженной функцией почек [12, 18]. Другие авторы высказывали суждение о том, что 6% ГЭК 130/0,4 также безопасен как и раствор желатина у пациентов с предшествующей ренальной дисфункцией [11,13,15]. Есть сведения о сравнительных клинических исследованиях, посвященных оценке влияния ГЭК 130/0.4 и кристаллоидных растворов на функцию почек, в которых не выявлено каких-либо различий вводимых препаратов [16,17].

 Введение коллоидных кровезаменителей используется для восполнения объема циркулирующей жидкости и поддержания гемодинамики при гиповолемии. В связи с этим представляло интерес оценить лечебное действие внутривенного введения 6% ГЭК при гиповолемии, воспроизведенной на фоне развившейся ОПН, и изучить возможность повышения эффективности инфузионной терапии путем включения в состав 6% ГЭК фумарата натрия.

 В процессе кровопотери у всех животных АД снижалось в среднем до 55 - 60 мм рт.ст., падали минутный и ударный объем сердца (табл. №3). Рабочий индекс левого желудочка –  показатель, характеризующий сократительную способность миокарда, не превышал 40% от исходного.

Массивная кровопотеря в комбинации с ОПН вызывала выра- женные гемодинамические нарушения, которые сопровождались изменением показателей КОС. В крови снижалось содержание стандартного бикарбоната, нарастал дефицит буферных оснований крови (ВЕ), развивался метаболический ацидоз со снижением рН до 7,28±0,04 - 7,23±0,04 в 4 и 5 сериях, соответственно (табл. №4).

У всех животных перед лечением наблюдались нарушения функции почек. Так, содержание остаточно- го азота в сыворотке крови более чем в 1,5 раза превышало уровень нормы (табл. №5). При этом степень снижения азотовыделительной функции почек у животных сравниваемых серий была практически одинаковой.

Инфузии раствора 6% ГЭК в объеме, равном объему кровопотери (5 серия), способствовали быстрому восстановлению АД (табл. №3). К моменту окончания введения препарата МОК и УО сердца достигали исходных значений. Однако производительность сердца по показателям РИЛЖ не превышала 80% от величины, зарегистрированной до кровопотери. В ответ на введение кровезаменителя про- исходило улучшение КОС. Через 60 мин после окончания инфузии показатели буферной емкости крови и значения рН крови достигали физиологического уровня нормы.

В опытах 5-й серии при использовании Фумагэк–130® выявлено более эффективное восстановление сердечной деятельности. К концу инфузий препарата МОК превышал исходный на 25% и стойко удерживался в течение 60 мин (табл. №3). Увеличение сердечного выброса происходило за счет улучшения сократимости миокарда. У животных показатель РИЛЖ, сниженный к концу кровопотери до 40% от исходного, через 1 час по окончании Фумагэк–130® достигал нормальных величин (табл. №3). Через 60 мин после лечения к исходным величинам вернулись показатели сНСО3, ВЕ и рН крови. Стоит отметить, что скорость восстановления рН у животных этой серии опытов оказалась несколько выше, чем у крыс, леченных раствором ГЭК. В течение часа значения рН при введении ГЭК с фумаратом натрия увеличились на 0,14 единиц (с 7,23± 0,04 до 7,37± 0,02), в то время как при использовании ГЭК доля прироста рН составила 0,06 ед. (с 7,28± 0,04 до 7,34± 0,04).

Важно отметить, что введение растворов ГЭК животным с исходно сниженной функцией почек не вызывало их декомпенсацию. При использовании препарата Фумагэк–130® была выявлена тенденция к снижению содержания азотистых продуктов обмена в сыворотке крови.

 Таким образом, применение Фумагэк–130® в лечении массивной кровопотери, воспроизведенной на фоне ослабленной функции почек, не приводило к углублению ОПН и оказывало положительное влияние на восстановление сердечной деятельности. Коррекция КОС наступала в более ранние сроки наблюдения Фумагэк–130®.

Выводы

Действие растворов ГЭК на азотовыделительную функцию по- чек в условиях развившейся ОПН в ближайшие сроки после введения не вызывает углубления ренальных расстройств и не отличается от действия коллоидного кровезаменителя гелофузин и кристаллоидного раствора 0,9% хлорида натрия. Использование Фумагэк–130® для лечения геморрагического шока, отягощенного ОПН, более благо- приятно влияет на восстановление сердечной деятельности в сравнении с раствором ГЭК без антигипоксанта. Инфузия Фумагэк–130® позволяет повысить скорость нормализации показателей КОС.


Список литературы

1.       Алексеева Н.Н. Применение коллоидного раствора гидроксиэтилкрахмала, содержащего фумарат натрия, при лечении геморрагического шока в эксперименте / Алексеева Н.Н., Чечеткин А.В., Гришина Г.В. и др. // Трансфузиология – 2018. – Т.19, № 1. – С. 83-90.

2.       Андреева А.А., Пиковский В.Ю., Лукин М.С. Опыт использования 6% ГЭК 130/0,4 Волювена в практике скорой медицинской помощи // Вестник интенсивной терапии. – 2007. – № 3. – С. 21-26.

3.       Гришина Г.В. Современные кровезаменители при кровопотере и шоке/ Гришина Г.В. // Вестник службы крови России.

4.       Гербут К.А. Влияние плазмозаменителя на основе гидроксиэтилкрахмала на систему гемостаза в эксперименте/ Гербут К.А, Гришина Г.В., Шме- лева В.М., Ремизова М.И. // Вестник гематологии. – 2018. – №.1(14) – С. 41-42 .

5.       Гуревич М.И. Определение сердечного выброса методом терморазведения / Гуревич М.И., Берштейн С.А., Голов Д. А. и др. // Физиол. журнал СССР. – 1967. – Т. 53. – С. 50-54.

6.       Дмитриев Д.В. «Старые» и «новые» гидроксиэтилкрахмалы: исследование эффективности и безопасности / Дмитриев Д.В. //Медицина неот- ложных состояний. -Информационное письмо МЗ РФ № 20-2/10/2-4729 от 26.06.2014 г.

7.       Мирошниченко А.Г. Новые возможности в инфузионной терапии тяжелого травматического шока на догоспитальном этапе / В.Е. Марусанов, В.А. Семкичев, А.А. Бойков и др. // РМЖ. –2008. –№ 8. – С. 7.

8.       Патент № 2582219 Российская Федерация, МПК А61К31/718 Плазмоза- мещающий раствор [текст] / Чечеткин А.В., Свинцова О.В., Иванов А.Ю.; заявитель и патентообладатель ОАО «Фирма Медполимер» (RU).

9.       Саввина И.А. Влияние коллоидного раствора Волювена 6% 130/0,4 на качество послеоперационного восстановления у нейрохирургических больных детского возраста // Интенсивная терапия. –2008. –№ 2. – С.16-19.

10.     Халикова Е.Ю. Безопасность и эффективность использования препа- ратов гидроксиэтилкрахмала в программах инфузионной терапии // Трудный пациент. – 2012. – т.10. – №5. – с.22-26.

 11.     Boldt J., et al. Influence of volume therapy with a modern hydroxyethylstarch preparation on kidney function in cardiac surgery patients with compromised renal function: A comparison with human albumin. // Crit Care Med. – 2007; – 35– P.2740-6.

12.     Boldt, J. et al. Comparison of the effects of gelatin and a modern hydroxyethyl starch solution on renal function and inflammatory response in elderly cardiac surgery patients. // J Anaesth. –2008. – 100. – P. 467-64.

13.     Brunkhorst, F.M. et al. Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis.// N Engl J Med.– 2008.– 358(2). – P.125-139.

14.     Fenger-Eriksen, C. et al. Renal effects of hypotensive anaesthesia in combination with acute nor-movolaemic haemodilution with hydroxyethyl starch 130/0,4 or isotonic saline. //Acta Anaesthesiol Scand. –2005. – 49. – P.969-74.

15.     Godet J. et al. Safety of HES 130/0.4 (Voluven) in patients with preoperative renal dysfunction  undergong abdominal  aortic surgery:  A prospective, randomized, controlled, parallel-group multicentre trial. // Eur J Anaesthesiol. – 2008. – 25. – P. 986-94.

16.     Jacob L. et al. Hydroxyethyl starch and renal dysfunction // Transfusion Alternatives in Transfusion Medicine. – 2007. – 9(3). – P. 180-188.

17.     Jungheinrich, C. et al. The pharmacokinetics and tolerability of an intravenous infusion of the new hydroxyethyl starch 130/0,4 (6% 500 ml) in mild-to-severe renal impairment // Anesth. Analg. –2002. – 95. – P. 544-551.

18.     Myburgh, J.A. et al. Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in intensive care. //N Engl J Med – 2012. – 367(20). – 1901-1911.

19.     Perner, A. et al. Hydroxyethyl starch 130/0.42 versus Ringer's acetate in severe sepsis. //N Engl J Med.– 2012.– 367(2). – P. 124-134.

20.     Yuruk K. Hydroxyethyl starch solutions and their effect on the microcirculation and tissue oxygenation/ Yuruk K. et al. // Transfusion Alternatives in Transfusion Medicine. – 2007. – 9. (3). – P. 164 - 172.

 21.     Van der Linden Ph. Editorial: the hydroxyethyl starches story- more than 30 years of research in the field of volume replacement/ Van der Linden Ph. // Transfusion Alternatives in Transfusion Medicine. – 2007. – 9(3). – P. 150 - 151.