Пятница, 22 Декабрь 2017 13:10

Оптимизация диагностики бронхиальной астмы у детей в возрасте пяти лет и младше

Автор 
Оцените материал
(0 голосов)

УДК: 616.248-053.2-036.1 616

Добрынина О.Д., Мещеряков В.В.

Кафедра детских болезней медицинского института БУ ВО «Сургутский государственный университет», 628412, Ханты-Мансийский автономный округ-Югра, г. Сургут, пр. Ленина, 1.


Оптимизация диагностики бронхиальной астмы у детей в возрасте пяти лет и младше


Цель. Повышение качества первичной диагностики бронхиальной астмы у детей пяти лет и младше на основе разработки специфичных для этого заболевания функциональных критериев и определения концентрации газов в выдыхаемом воздухе. 

Ключевые слова: бронхиальная астма, диагностика, дети пяти лет и младше


Контактное лицо:

Мещеряков Виталий Витальевич
доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой детских болезней медицинского института БУ ВО «Сургутский государственный университет», 628412, Ханты-Мансийский автономный округ-Югра,

г. Сургут, пр. Ленина, 1, рабочий телефон: +7 (3462)763051, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.


Dobrynina O.D., Meshcheryakov V.V.

 Children's diseases department of medical institute at surgut state university, 628412, russian Federation, Khanty- mansyisk autonomus district, surgut, lenin av., 1.


Optimization of the diagnosis of bronchial asthma among children of 5 years old and younger


 Аim. Toimprove the quality of primary diagnostics of bronchial asthma in children five years old and younger based on the development of functional criteria specific for the disease and determination of the concentration of gases in the exhaled air. 

Key words: bronchial asthma, diagnosis, children of five years and younger.

 Contact person:

Meshcheryakov Vitaly

 

the doctor of medical sciences, professor, the head of the children's diseases department of medical institute at Surgut state university; 628412, Russian Federation, Khanty-Mansyisk autonomus district, Surgut, Lenin av., 1; tel +7 (3462)763051, e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.



Актуальность проблемы. Бронхиальная астма (БА) занимает первое место в структуре хронической патологии органов дыхания в детском возрасте. Благодаря многочисленным фундаментальным исследованиям и достижениям ученых в настоящее время существует возможность контроля состояния заболевания при условии своевременной базисной противовоспалительной терапии [1, 2, 3] При этом результативность контроля напрямую зависит от своевременной постановки диагноза. Особую сложность вызывает диагностика БА у детей раннего и дошкольного возраста (до 5-ти лет и младше), что связано с однотипностью клинической картины заболевания с други- ми состояниями, протекающими с бронхообструктивным синдромом (БОС) [4, 5]. Клинико-анамнестический подход, положенный в основу диагностики БА до 5-ти лет [1, 2] не создает полную объективную кар- тину состояния, поскольку не включает оценку функции внешнего дыхания из-за сложности выполнения маневров при проведении спирометрии [5, 6, 7]. В связи с этим отмечается поздняя диагностика БА, постановка клинического диагноза отстает в среднем на 3 года по сравнению с экспертной оценкой [8].  Из объективных способов подтверждения диагноза для детей данного возраста в последние десятилетия стал широко использоваться метод компьютерной бронхофонографии (КБФГ), не требующий активного участия пациента, выявляющий вентиляционные нарушения по показателям акустического компонента работы дыхания (АКРД) в высокочастотном спектре 5,0 – 12,6 кГц и, позволяющий подтвердить нарушения по обструктивному типу даже при отсутствии клинических её проявлений (скрытая брохообструкция) [9, 10]. Существенным моментом в подтверждении диагноза должна быть оценка обратимости бронхиальной обструкции (ОБО). Считается, что в детском возрасте бронхиальная обструкция должна носить обратимый характер.Отсутствие четких критериев по ОБО методом КБФГ по результатам бронходилатационной пробы требует дальнейших исследований.

 

Неотъемлемой частью первичной диагностики БА является дифференциальная диагностика с другими заболеваниями, протекающими с типичными для БА клиническими проявлениями (рецидивы БОС, малопродуктивный затяжной и/или рецидивирующий кашель). В первую очередь приходится дифференцировать БА с БОС как появление острой респираторной инфекции (ОРИ). Нередко при этом БА расценивается как острый обструктивный бронхит (ООБ) [6, 7]. Важность проведения дифференциальной диагностики БА и ООБ объясняется ещё и тем, что дебюту БА предшествуют повторные эпизоды ООБ, которые служат основой БА, способствую формированию бронхиальной гиперреактивности (БГР) [8, 11]. Известны алгоритмы дифференциальной диагностики ООБ и БА у детей раннего возраста, основанные на оценке анамнеза, клиники и лабораторных данных [5, 8], в том числе – международные критерии Asthma Predictive Index (API) [12]. Данные алгоритмы не учитывают подтверждённой функциональными методами скрытой бронхообструкции, её обратимости, а также наличия признаков хронического аллергического воспаления в нижних дыхательных путях в отдалённом периоде после купирования клинических проявлений БОС.

 

К доступным и информативным методам, подтверждающим наличие эозинофильное воспаление в дыхательных путях при БА, относится определение уровня оксида азота (FeNO) в выдыхаемом воздухе [1, 2, 13]. Однако, существуют различные фенотипы БА, в том числе не только эозинофильный, но и нейтрофильный, смешанный и фенотип с нормальным количеством эозинофилов и нейтрофилов, при которых уровень NO в выдыхаемом воздухе останется в пределах референсных значений [14]. Группой японских учёных проведены исследования уровня угарного газа в выдыхаемом воздухе (СО, ррm) - маркера воспаления (независимо от его природы), при различных заболеваниях, в том числе - при БА [15]. При этом диагностические возможности определения NO и СО у детей раннего возраста в дифференциальной диагностике БА с другими заболеваниями не исследованы. Актуальность этого определяется ещё и тем, что для детей младше 5-ти лет характерен фенотип заболевания по типу «вирус-индуцированной» БА, когда обострение заболевания провоцируется ОРИ.

 Изложенное обосновывает необходимость разработки более точных функциональных и лабораторных параметров, позволяющих дополнить известные клинико-анамнестические критерии БА, для более точной и своевременной её первичной диагностики у детей 5-ти лет и младше.

 Цель работы. Повышение качества первичной диагностики БА у детей 5-ти лет и младше на основе разработки специфичных для этого заболевания функциональных критериев и определения концентрации газов в выдыхаемом воздухе.

 Материалы и методы. Исследование проведено в два этапа. Первый – сравнительное сплошное когортное проспективное ис- следование: обследование 72-х пациентов  обоего  пола (мальчики - 41 (56,9%), девочки - 31 (43,1%)) с установленным на основании известных достоверных критериев диагнозом персистирующей БА [1, 2] (1-я группа), поступавших в педиатрическое отделение №4 БУ «Сургутская клиническая городская больница» (СКГБ) за период с 01.10.2013 по 30.06.2016 в периоде обострения заболевания. Длительность наблюдения включала весь период нахождения в  стационаре и 5 недель после выписки из него. Критериями исключения стали – отказ  от  обследования,   наличие в анамнезе факта пассивного курения, смена места жительства, невозможность отмены базисной терапии у пациентов с БА для проведения функциональных проб. Группа сравнения (2-я группа) включала практически здоровых детей (1-я или 2-я группа здоровья), не болевших какими-либо острыми заболеваниями в течение 2-х месяцев до включения их в  исследование (n = 49, мальчики - 29 (59,2%), девочки - 20 (40,8%). Средний возраст детей Ме (Q1 – Q3) обеих групп составлял 4 (3 — 5) лет.

 Всем пациентам с БА проведено общеклиническое обследование: сбор анамнеза, осмотр, анкетирование родителей, общий анализ крови, определение общего и специфических IgE, по показаниям - рентгенография органов грудной клетки.

 Детям обеих групп проводилась КБФГ на аппарате бронхофонографическом диагностическом автоматизированном «Паттерн 01» (Россия) с последующей компьютерной обработкой с помощью программы «Pattern1». За референсные значения АКРД в высокочастотном спектре (5000 – 12600 Гц) приняты следующие: менее 0,2 мкДж – норма; 0,2 мкДж и более – скрытые вентиляционные нарушения по обструктивному типу [9, 10]. При наличии признаков скрытой бронхообструкции (АКРД в высокочастотном спектре > 0,2 мкДж) проводился бронходилатационный тест: КБФГ осуществлялась через  30 минут после ингаляции комбинированного бронхолитика (ипратропиума бромид + и фенотерола гидробромид в форме препарата Беродуал, (Берингер Ингельхайм, Австрия), раствор для ингаляций 0,1% в возрастной дозе). При про- ведении бронходилатационной пробы в период клинических про- явлений для достоверности результатов необходимо, чтобы время от последней ингаляции бронхолитического препарата составило не менее 6 часов (данное условие было соблюдено и исследование  детям с БА проводилось после ночного перерыва). ОБО оценивалась визуально и путем расчета ΔАКРД = АКРД до — АКРД после/ АКРД до х 100% (АКРД до – АКРД до ингаляции бронхолитика, АКРД после – АКРД после ингаляции бронхолитика). У всех детей обеих групп определяли метаболиты в выдыхаемом воздухе (уровни NO (аппарат NO-breath, Bedfont Scientific LTD, Великобритания) в ppb и СО (ppm, аппарат Pico+ Smokerlyzer, Bedfont Scientific LTD, Великобритания).

Функциональное  исследование методом КБФГ с проведением бронходилатационного теста и определение указанных метаболитов в выдыхаемом воздухе всем пациентам проводилась в динамике клинического наблюдения за ними: в периоде стихающего обострения при нахождении в стационаре, перед выпиской из него (после полного купирования клинических проявлений), через 1, 2, 3, 4 и 5 недель после выписки из стационара. Здоровым детям КБФГ (бронходилатационный тест не проводился ввиду отсутствия повышенных значений АКРД в высокочастотном спектре во всех случаях) и определение уровней NO и CO проведены однократно. Это позволило проследить динамику показателей, характерную для пациентов, страдающих БА на различных этапах течения заболевания в сравнении с показателями здоровых и установить специфические для БА её особенности.

Второй этап – сплошное проспективное когортное исследование пациентов с рецидивирующим БОС и/ или эпизодами малопродуктивного кашля  (3–я  группа   наблюдения). В исследование включены дети в возрасте 0-5 лет (n = 48; мальчиков – 28 (58,3%), девочек – 20 (41,7%)),которые обращались в поликлинику №5 г. Сургута или поступали в детский стационар СКГБ  в  период с 01.11.2016 г.  по 30.04.2017  г.,  основным проявлением болезни у которых был длительный (рецидивирующий) малопродуктивный кашель и/или БОС не установленной на период обращения за медицин-ской помощью природы. Средний возраст в Ме (Q1 – Q3) пациентов составил 4,3 (2,7 - 5) лет. КБФГ с бронходилатационным тестом и определение уровней NO и CO детям 3-й группы проводились в те же сроки, что и пациентам с БА 1-й группы наблюдения.

 Исследование одобрено Этическим комитетом Сургутского государственного университета. От родителей всех детей, включенных в исследование, получено информированное согласие.

 Статистическая обработка материала осуществлялась методами Манна–Уитни,, Вилкоксона, углового преобразования Фишера, ранговой корреляции Спирмена, определением чувствительности (Se) и специфичности (Sp) диагностического теста [16]. Пороговым уровнем статистической значимости считали p < 0,05.

 Результаты и обсуждение. Динамическое наблюдение за пациентами 1-й группы показало, что на протяжении всего периода наблюдения за ними показатели АКРД в высокочастотном спектре были достоверно значительно выше показателей здоровых детей (2-й группы) (p ˂ 0,01), включая отдалённый период после купирования клинических проявлений БОС, что свидетельствовало о стабильно сохраняющейся скрытой бронхиальной обструкции (таблица 1). Бронходилатационный тест проводился при наличии скрытой бронхообструкции (АКРД в высокочастотном спектре > 0,2 мкДж), всего методом КБФГ исследовано 150 паттернов с определением ОБО на 1-й группе детей. За полную ОБО принимали возвращение АКРД в высокочастотном спектре к нормальным значениям (< 0,02 мкДж), частичную – уменьшение АКРД в высокочастотном спектре. Учитывая, что наличие ОБО (полной или частичной) является доказанным критерием персистирующей нетяжёлой БА у детей [2, 6, 10], нами установлен нижний порог ОБО по данным ΔАКРД в пре- делах 1-й группы наблюдения (n = 72; число исследований паттернов на ОБО - 150), равный 35%. В дальнейшем данный уровень считали пороговым значением для диагностики наличия ОБО. Исходя из этих критериев в динамике через 5 не- дель после выписки из  стационара только у 5-ти пациентов (7,0%) отмечалась нормализация АКРД в высокочастотном спектре, у остальных 67-ми детей с БА стойко регистрировалась скрытая бронхообструкция с полной или частичной ОБО. У всех здоровых детей АКРД в высокочастотном спектре был меньше 0,2 мкДж (0,1 (0,03 – 0,19) мкДж).

 Для исследования сравнительной значимости различных метаболитов в выдыхаемом воздухе в диагностике активности хронического воспалительного процесса в дыхательных путях определен уровень оксида азота (FeNO, ppb) и угарного газа (CO, ppm)) у пациентов 1-й  и 2-й групп (таблица 1). Показатели FеNO пациентов 1-й группы в период обострения были достоверно выше, по сравнению с детьми из 2-й группы (p ˂ 0,05, метод Манна- Уитни). Уже через 1 неделю после выписки из стационара этот показа- тель был достоверно (p < 0,05, метод Вилкоксона) ниже такового при первом исследовании, а начиная со 2-й недели после выписки и в дальнейшем – статистически значимо не отличался от показателя здоровых (p > 0,05, метод Манна-Уитни). Это полностью согласуется с данными литературы о диагностической значимости FeNO при БА: повышенный уровень FeNO свидетельствует об обострении аллергического вос- паления, при адекватной терапии отмечается нормализация его значения [2]. Поэтому в изучаемой возрастной группе FеNO имеет ограниченное диагностическое значение в периоде ремиссии заболевания.

 

В отличие от FeNO, уровень CO оставался достоверно более высоким на всех этапах исследования, по сравнению со здоровыми (p ˂ 0,05, метод Манна-Уитни) (таблица 1). При этом отмечалась более плоская кривая снижения СО в динамике, в сравнении с FeNO. Установлено, что уровень CO более тесно коррелировал со степенью бронхообструкции, чем FeNO (rs (CO, ppm – АКРД в высокочастотном спектре, мкДж) = 0,55, р ˂ 0,01; rs (FeNO, ppb - АКРД в высокочастотном  спектре, мкДж) = 0,26, р ˂ 0,05). Чувствительность и специфичность повышенного уровня FeNO с точки зрения диагностики БА зависели от периода заболевания: при обострении Se = 100,0%, специфичность Sp = 86,0%; перед выпиской Se = 58,0%; через 1 неделю от момента клинического выздоровления Se = 35,0%. В то же время чувствительность и специфичность уровня СО практически не зависели от периода заболевания и сохранялись на высоком уровне вплоть до последнего исследования (через 5 недель после выписки из стационара): Se = 100,0%, Sp = 89,0%. Таким образом, наиболее характерными для БА у детей в возрасте 5-ти лет и младше критериями явились стойкое сохранение обратимости (полной или частичной) в сочетании с повышенным уровнем СО в отдалённый период после купирования обострения заболевания. Наличие такого сочетания (наличие ОБО по данным КБФГ + повышенный уровень СО в выдыхаемом воздухе че- рез 4-5 недель после купирования клинических проявлений БОС) характеризовалось абсолютной специфичностью (Sp = 100,0%) и рассматривалось нами как достоверный критерий БА.

 Результаты второго этапа исследования представлены в таблице 2. У всех детей в остром периоде заболевания регистрировались повышенные уровни СО в выдыхаемом воздухе (4,0 (4,0-8,0) ррm) и АКРД   в высокочастотном спектре (1,90 (1,30-2,80) мкДж) с наличием пол- ной или частичной ОБО (p < 0,05 по методу Манна-Уитни для каждого показателя). Сравнительный анализ динамики данных КБФГ и уровня СО в выдыхаемом воздухе позво- лил распределить данную группу детей на 3 подгруппы.

Подгруппа 3-А (n = 10): в течение исследуемого периода происходило снижение уровня СО в выдыхаемом воздухе таким образом, что уже через 2 недели после выздоровления у всех детей зарегистрирован нормальный его уровень (среднее значение СО через 2 недели после выздоровления и в дальнейшем достоверно не отличалось от такового у здоровых (p > 0,05, метод Манна-Уитни)); при общей тенденции к снижению АКРД в высокочастотном спектре (статистически значимо более низкий уровень, начиная со второго  исследования и далее (p < 0,05, метод Вилкоксона)) этот показатель сохранялся на повышенном уровне у всех детей в течение всего периода наблюдения (среднее значение АКРД в высокочастотном спектре статистически значимо выше этого показателя у здоровых (p < 0,05, метод Манна-Уитни)) при наличии во всех случаях полной или частичной ОБО также во всех случаях. У 8-ми из 10-ти детей этой подгруппы имели место клинические симптомы БГР – появление кашля при физической нагрузке и/или смене температуры окружающего воздуха (холод → тепло или наоборот). Отсутствие признаков воспаления в дыхательных путях при наличии функциональных нарушений в виде обратимой бронхиальной обструкции могут служить дополнительными объективными критериями вторичной БГР после перенесённой ОРИ.

 

Подгруппа 3-Б (n = 20): в течение исследуемого периода происходила нормализация АКРД в высокочастотном спектре (уже через 3 недели после выздоровления и в дальнейшем этот показатель не отличался статистически значимо от такового у здоровых (p > 0,05, метод Манна-Уитни)) и уровня СО в выдыхаемом воздухе (через 4 недели после выздоровления и в дальнейшем этот параметр достоверно не отличался от такового у здоровых (p > 0,05, метод Манна-Уитни)). У всех детей этой подгруппы через 4 недели после выздоровления АКРД в высокочастотном спектре соответствовал норме (проба с бронхолитиком поэтому не проводилась), уровень СО также у всех детей был в пределах нормы. Установленная закономерность на фоне отсутствия каких-либо клинических респираторных симптомов свидетельство- вала о выздоровлении (отсутствие воспалительного процесса и функциональных нарушений в дыхательных путях). Поэтому пациенты подгруппы 3-Б отнесены нами к категории реконвалисцентов острого заболевания.

 

Подгруппа 3-В (n = 18): в течение всего периода исследования стабильно сохранялся повышенный уровень СО в выдыхаемом воздухе у всех детей этой подгруппы, средний уровень этого показателя на всех этапах исследования был статистически значимо выше такового здоровых (p < 0,05, метод Манна- Уитни); при общей тенденции к снижению АКРД в высокочастотном спектре (статистически значимая разница, начиная со 2-го исследования, по сравнению с первым (p < 0,05, метод Вилкоксона)). Этот показатель у всех детей этой подгруппы на всём протяжении исследования оставался повышенным (средний уровень АКРД в высокочастотном спектре статистически значимо бо- лее высокий, чем у здоровых (p < 0,05, метод Манна-Уитни)) при наличии полной или частичной ОБО.


Динамика изучаемых параметров полностью соответствовало таковой в группе детей с установлен- ной БА (группа 1): АКРД в высокочастотном спектре и уровень СО в выдыхаемом воздухе на всех этапах исследования статистически значимо не отличался при сравнении групп 1 и 3-В (p > 0,05 для обоих показателей, метод Манна-Уитни). Стойкое сохранение вентиляционных нарушений по обструктивному типу с наличием ОБО и признаками воспалительного процесса в дыхательных путях расценены нами как критерий БА в дополнение к имеющимся клинико-анамнестическим её признакам.

 Выводы. Для полного разграничения детей с БОС и/или рецидивирующим (затяжным) малопродуктивным кашлем рекомендуется через 4 недели после клинического выздоровления проведение КБФГ с бронходилатационным тестом (осуществляется при повышении АКРД в высокочастотном спектре) и определение уровня СО (ppm) в выдыхаемом воздухе).

 

Увеличение АКРД более 0,2 мкДж, наличие полной или частичной ОБО и повышенный уровень СО (более 2,0 ppm) могут служить дополнением к известным клинико-анамнестическим и лабораторным критериям API, что позволяет объективизировать первичную диагностику БА у детей 5 лет и младше (приоритетная справка по заявке на Патент РФ на изобретение «Способ диагностики бронхиальной астмы у детей до 5 лет», рег. № 2016144618 от 14.11.2016.

Сохранение в указанный период повышенной АКРД в высокочастотном спектре в сочетании с наличием ОБО и нормальным уровнем СО в выдыхаемом воздухе свидетельствуют о вторичной БГР после перенесённой ОРИ, нормальные показатели АКРД в высокочастотном спектре и СО – о выздоровлении.

 

 Литература

1.      GINA. Global strategy for asthma management and prevention. - 2016. Available from: [cited 2017 March 06] URL: http://www.ginasthma.org.

2.      Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия ле- чения и профилактика» (5-ое издание, перераб. и доп.). М.: Российское респираторное общество, 2017. – 159 С.

3.      Геппе Н.А. Возможности комбинированной бронхолитической терапии у детей с бронхиальной астмой / Геппе Н.А.,Старостина Л.С., Малышев В.С., Берая Т.Т. // Трудный пациент. - 2010. - №10. - С 27-33.

4.      Волков И.К. Дифференциальная диагностика бронхообструктивного синдрома у детей / Волков И.К. // Медицина неотложных состояний. - 2013. - №1. — С. 125- 128.

5.      Мизерницкий Ю.Л. Дифференциальная диагностика и дифференци- рованная терапия острой бронхиальной обструкции при ОРВИ у детей раннего возраста / Практическая медицина. – 2014. - №9 (85). – С. 82-88.

6.      Коростовцев Д.С. Применение фармакологических тестов на выявление гипервосприимчивости бронхов у детей, больных бронхиальной аст- мой: Пособие для врачей / Коростовцев Д.С., Лукина О.Ф., Трусова О.В., Куличенко Т.В. – М.: МЗ РФ, 2004. - 29 с.

7.      Белов А.А. Оценка функции внешнего дыхания. Методические подходы и диагностическое значение / Белов А.А., Лакшина Н.А. - М.: Издатель- ский дом «Русский врач», 2006. – 67 с.

8.      Мещеряков В.В. Клинические особенности и закономерности дебюта бронхиальной астмы у детей / Мещеряков В.В., Маренко Е.Ю., Маренко А.М. // Пульмонология. - 2012. - №4. - С. 40 – 44.

9.      Компьютерная бронхофонография респираторного цикла. / Под. ред. Геппе Н.А., Малышева В.С. - М.: Медиа Сфера, 2016. – 108 с.

10.   Мельникова И.М. Клинико-диагностическое значение бронхофоногра- фии и функциональных тестов у детей с частыми острыми респиратор- ными инфекциями / Мельникова И.М., Марушкова В.И., Мизерницкий Ю.Л., Павликов А.А. и др. // Актуальные вопросы современной педиа- трии. Межрегиональный сборник научных работ с международным уча- стием. - Ярославль, 2007. - С. 45 - 47.

11.   Деев И.А. Гиперреативность дыхательных путей при бронхиальной аст- ме: основы патогенеза / Деев И.А., Петровский Ф.И., Огородова Л.М. и др. // Бюллетень Сибирской Медицины. - 2004. - № 4. - С.65 - 74.

12.   Castro-Rodriguez J.A. A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing / Castro-Rodriguez J.A., Holberg C.J., Wright A.L., Martinez F.D. // Am J Respir Crit Care Med. - 2000. - Vol.162. - P. 1403 -1406.

13.   Измерение оксида азота в выдыхаемом воздухе для диагностики брон- холегочных заболеваний. Редакционная статья // Пульмонология. 2012.

- №1. - С.11-26.

14.   Wenzel S.E. Phenotypes in asthma: useful guides for therapy, distinct biological processes, or both? / Wenzel S.E. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2004. - Vol. 170. - P. 579 -580.

15.   Stanley J. Szefler. Asthma across the ages: Knowledge gaps in childhood / Stanley J. Szefler, James F. Chmiel, Anne M. Fitzpatrick, George Giacoia, et al. // Journal of Allergy and Clinical Immunology.- January 2014. -Vol. 133. - Issue 1. - Р. 3 - 33.

16.   Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Примене- ние пакета прикладных программ STATISTICA / Реброва О.Ю. - М.: Медиа Сфера, 2002. - 312 с.


Прочитано 29 раз Последнее изменение Пятница, 22 Декабрь 2017 13:41